유럽의 공격적 자세

ESC·EAS는 새 가이드라인에서 “심혈관질환 병력의 초고위험군(very high risk)에서 2차예방을 위해 LDL콜레스테롤을 기저치의 50% 이상 그리고(and) 55mg/dL 미만까지 조절하도록 권고한다(Class I, Level A)”고 밝혔다. 2016년 유럽판을 비롯한 대부분의 이전 콜레스테롤 가이드라인에서 초고위험군에게 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만조절을 권고했던 것과 차이가 있다.

가이드라인에서 주목을 끈 대목은 LDL콜레스테롤 40mg/dL이 언급된 부분이다. ESC·EAS는 권고안을 통해 “스타틴 기반요법 최대내약용량 치료에도 불구하고 2년 이내에 두 번째 혈관질환을 경험한 ASCVD 환자의 경우, LDL콜레스테롤 40mg/dL 미만 목표치를 고려해볼 수도 있다(IIb, B)”고 언급했다.

LDL-C 50mg/dL

40mg/dL 미만조절의 가능성이 언급된 환자그룹은 스타틴 치료로 LDL콜레스테롤 조절하고 있음에도 심혈관질환이 재발하는 경우로, 미국임상내분비학회(AACE)가 앞서 정의한 심혈관질환 극위험군과 거의 일치한다.

AACE는 가이드라인에서 심혈관질환 고위험군 분류를 좀 더 세분화해 이전보다 강력한 LDL 콜레스테롤 조절을 주문했다. 가이드라인의 ASCVD 위험도에 따르면, 저위험군(low risk)·중위험군(moderate risk)에 이어 고위험군(high risk)·초고위험군(very high risk)의 분류에 극위험군(extreme risk)이라는 최상위 등급이 신설됐다.

기존 가이드라인은 초고위험군에게 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만조절을 권고하고, 이를 가장 낮은 목표치로 제시했다. 반면 AACE는 초고위험군 위에 극위험군을 추가하고, 이 환자그룹에게 55mg/dL 미만까지 LDL콜레스테롤을 낮추라고 권고했다.

목표치 하향조정 근거는?

심혈관질환 병력자에 대한 LDL콜레스테롤 목표치는 과거 100mg/dL에서 70mg/dL 미만으로까지 내려왔다가, AACE와 ESC를 거치면서 계속 조정을 받고 있다. 특히 LDL-C 조절 목표치 하향조정은 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 검증한 IMPROVE-IT 연구가 기여한 바 크다.

연구에서는 기존 스타틴 치료에 비스타틴계인 콜레스테롤흡수억제제를 병용해 치료한 결과, LDL콜레스테롤을 53mg/dL까지 낮출 수 있었다. 이렇게 공격적인 치료로 심혈관사건은 유의하게 예방할 수 있었고, 부작용 위험도 크지 않았다. 신규 지질저하제군에 속하는 PCSK9억제제 임상시험에서는 LDL 콜레스테롤을 20~30mg/dL 선까지 낮춰 심혈관질환을 예방한 사례까지 있다.

스타틴 + 비스타틴계

학계가 지질치료와 관련해 ‘Lower is better’ 접근법을 계속 밀어붙일 수 있었던 것은 강력한 지질강하를 가능케 하는 약물치료 전략이 있었기 때문이다. 임상시험을 통해 LDL콜레스테롤을 더 강력하게 조절한 결과 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어올릴 수 있었고, 이러한 결과들이 모여 공격적인 지질치료의 근거로 작용했다.

다시 말하면 AACE 또는 ESC 측이 LDL콜레스테롤 55mg/dL 또는 40mg/dL 미만조절을 권고할 수 있었던 것은 IMPROVE-IT(에제티미브)이나 FOURIER(PCSK9억제제)와 같은 임상근거가 있었기 때문에 가능했다는 것이다.

AACE는 이와 관련해 “심혈관질환 극위험군 환자그룹에서 LDL 콜레스테롤 55mg/dL 미만 달성을 위해 고용량 스타틴 단독 또는 스타틴과 에제티미브나 PCSK9억제제 병용요법이 권고된다”고 밝혔다. IMPROVE-IT 연구에서 스타틴 + 에제티미브 병용요법은 LDL 콜레스테롤 53mg/dL까지 낮춰 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 줄일 수 있었다(hazard ratio 0.936, P=0.016).FOURIER 연구에서는 PCSK9억제제 에볼로쿠맙과 스타틴 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 평균 30mg/dL까지 조절했고, 심혈관사건 상대위험도는 15% 유의하게 낮출 수 있었다(hazard ratio 0.85, P＜0.001).

AACE는 심혈관질환 고위험군의 지질치료 시 약물 단독요법보다는 병용에 더 무게를 실었다. “스타틴 단독으로 목표치를 달성하지 못하는 경우, (스타틴 증량보다는)스타틴에 콜레스테롤흡수억제제·담즙산수지·PCSK9억제제 등의 병용을 고려해야 한다”는 설명이다.

AACE의 설명에 따르면, 스타틴 더블도즈 증량은 LDL 콜레스테롤 감소에 있어 6%가량의 추가혜택에 그친다. 때문에 스타틴 증량보다는 상호보완 기전의 다른 약물을 병용하는 것이 효과적이라는 것이다.

두 가지 이상 약물의 병용 시 저용량을 사용해 부작용 위험을 줄일 수 있다는 설명도 추가됐다. AACE는 고LDL 외에 고중성지방(TG)·저HDL의 복합형 이상지질혈증을 고려한 치료도 주문했다. “고용량 단독요법으로 지질 목표치에 도달하지 못할 경우, 여타 약물과의 병용을 통해 LDL 콜레스테롤과 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤은 올릴 수 있다”는 것이다.

단독요법의 한계

스타틴은 강력한 LDL콜레스테롤 강하효과를 기반으로 힘의 대결, 즉 정면승부를 펼친다. 현재 LDL콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방은 ‘The Lower, The Better’의 개념이 정석으로 받아들여지고 있기 때문에 심혈관질환과의 싸움에서 스타틴의 승산이 상당히 높다.

무적의 스타틴이지만, 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 예방이라는 궁극적인 목적의 달성에 한계가 없다고는 말할 수 없다. 스타틴 자체의 문제라기보다는, 다양한 루트와 병태생리의 이상지질혈증을 막아내기에 벅차다는 것이다. 즉 단독요법의 한계라고 보는 게 맞다.

영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수에 따르면, 유럽의 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있다. 문제는 이 가운데 상당수의 환자들이 지질 목표치 달성에 실패한다는 것이다.

가이드라인이 목표치로 제시한 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달하는 환자의 비율이 21%에 그친다. 나머지는 스타틴 단독요법으로 LDL콜레스테롤을 충분히 조절하지 못하고 있다. 스타틴 + 비스타틴계 스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 경우에는 이를 대체하거나 힘을 보탤 수 있는 새로운 전략이 필요하다.

이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. △스타틴의 용량을 높이든지 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하든지다. 스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려해야 한다. 스타틴 표준용량에 2배씩 용량을 증가시키는 경우, 각각의 증량단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다. 반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다.

낙하는 계속될 것인가?

IMPROVE-IT, FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES 등의 연구에서 LDL콜레스테롤 50mg/dL 미만조절의 안전한 심혈관질환 예방효과가 확인된 바 있다. PCSK9억제제 대상의 일부 임상시험에서는 20mg/dL 선까지 LDL콜레스테롤을 낮춰 안전하게 심혈관질환 위험을 줄일 수 있었다.

이제 학계의 관심사는 LDL콜레스테롤 40mg/dL 미만조절 권고안이 이상지질혈증 치료의 바닥점을 찍은 것이냐 아니면 앞으로 더 낙하할 여지가 남아 있느냐에 집중되고 있다. LDL콜레스테롤을 안전하고 강력하게 낮춰 스타틴을 도울 수 있는 비스타틴계 약제들이 더 힘을 발휘해주거나 새롭게 등장해준다면 LDL-C 목표치의 연이은 낙하는 충분히 예측해볼 수 있다는 것이 전문가들의 목소리다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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