심혈관질환 1차예방

지난해 미국 심장학계는 심혈관질환 1차예방 목적으로 아스피린을 정기적으로 복용하는 것을 권고하지 않는다고 밝혔다. 아스피린이 심혈관질환 1차예방에 효과적이라는 근거가 충분치 않다는 것이 이유였다.

학계는 아스피린이 심혈관질환 2차예방과 달리 1차예방에 있어서는 출혈 또는 합병증 위험에 비해 심혈관질환 위험감소 혜택이 크지 않은 것으로 보고 있다. 따라서 대부분의 심혈관질환 관련 가이드라인에서 심혈관질환 1차예방을 위한 아스피린 전략은 제한적으로 권고되고 있다.

스타틴

반면 스타틴의 상황은 사뭇 다르다. 지질치료를 대표하는 스타틴은 심혈관질환 1차예방과 관련해 연령이나 위험도 등 고려해야 할 요건들이 있기는 하지만, 아스피린보다는 훨씬 넓은 범위에서 선택되고 있다.

이는 일련의 임상연구에 근거하는데, 특히 스타틴은 초기치료를 통한 심혈관질환 예방헤택은 물론 10년 이상의 장기적인 예방효과까지 보고가 이뤄지고 있다. 스타틴 요법이 심혈관질환 2차예방에 이어 1차예방에서도 혜택을 검증받은 것이다.

ASCOT-LLA

스타틴 초기치료를 통해 심혈관질환의 첫 발생을 막을 수 있다는 것을 보여준 사례로는 ASCOT-LLA 연구가 대표적이다. 아토르바스타틴은 이 연구를 통해 초기치료에서 나타난 심혈관 임상혜택이 10년 이상 장기간 유지할 수 있다는 것까지 보여줬다.

연구는 항고혈압제 요법의 심혈관 혜택을 검증키 위한 ASCOT-BPLA 연구에서 기저시점의 총 콜레스테롤 수치가 250mg/dL 이하인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴과 위약의 심혈관사건 위험감소 정도를 비교했다. 총 1만 9342명이 ASCOT-BPLA를 위해 칼슘길항제 + 이뇨제 또는 칼슘길항제 + ACE억제제군으로 배정됐으며, 이 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴 10mg 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다.

지질치료 연구는 관찰 3.3년 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 위약군에 비해 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다. 뇌졸중 역시 27% 의미 있게 감소했다. 전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(Lancet 2003).

10년 넘는 장기관찰에서도

ASCOT-LLA 연구는 1차종료점 목표를 충분히 만족시키며 조기종료됐지만, 사망률에 유의한 차이가 없었다는 점 등을 들어 지속적인 관찰의 필요성이 제기됐다. 이에 연구팀은 ASCOT-LLA는 끝났지만 스타틴과 위약군 모두에게 아토르바스타틴 치료를 제안하고 ASCOT-BPLA가 종료될 때까지 관찰을 확대했다.

ASCOT-BPLA 종료시점(5년)에서 아토르바스타틴군의 1차종료점 상대위험도는 위약군에 비해 여전히 36%로 낮게 유지됐다. 더불어 ASCOT-LLA 종료시점에서 통계적으로 유의하지 않았던 사망률의 차이(13%)까지도 15% 유의한 감소로 귀결됐다. 3.3년(ASCOT-LLA)과 5.5년(ASCOT-BPLA)의 심혈관사건 관찰결과는 1·2차 종료점 거의 모두에서 큰 차이가 없었다(Eur Heart J 2008).

영국 런던왕립대학의 Peter S. Sever 교수팀은 이 같은 결과에 근거해 ASCOT-LLA에 참여했던 영국 환자(4605명)만을 대상으로 조기종료 후 8년 시점까지 총 11년간의 심혈관사건 아웃컴 변화를 관찰했다. △ASCOT-LLA 종료시점 3.3년 → △ASCOT-BPLA 종료시점 5.5년 → △최종관찰 종료시점 11년에서 아토르바스타틴군과 위약군 각각의 사망률 변화를 비교한 것이다.

이것이 바로 ASCOT-LLA-11 결과다. 우선 아토르바스타틴군의 전체 사망률 상대위험도 감소효과를 종료시점별로 보면, △8%(P=0.60) → △15%(P=0.02) →△14%(P=0.02)로 나타났다.

ASCOT-LLA 종료시점에서 위약군 대비 유의한 차이가 없었던 사망률이 시험군·대조군 모두 스타틴 치료를 받은 ASCOT-BPLA 종료시점에서는 통계적으로 의미 있게 벌어진 것을 볼 수 있다. 최종 11년 시점에서도 유의한 차이는 유지됐다.

고강도·중강도 스타틴

2013년 선을 보인 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA) 가이드라인에서는 초고위험군인 심혈관질환 환자의 2차예방, 고·중·저위험군의 1차예방을 위해 스타틴을 가장 먼저 투여하도록 권고하고 있다. 1차예방을 목표로 하는 스타틴 치료에는 중강도·고강도 전략이 적용된다.

고강도(high-intensity)는 기저치와 비교해 LDL콜레스테롤을 50% 이상 감소, 중강도는 30~49%에 달하는 스타틴 전략을 의미한다. 중강도·고강도 전략 모두에 해당하는 로수바스타틴도 심혈관질환 1차예방 효과를 검증받은 바 있다.

HOPE-3와 JUPITER 연구가 대표적이다. 두 연구를 통해 심혈관질환 발생 가능성이 크지 않은 저위험군 또는 중등도위험군 단계에서부터 스타틴 치료를 시작해 향후의 심혈관질환 발생위험을 낮출 수 있다는 것이 보고됐다.

HOPE-3 

HOPE-3 연구는 심혈관질환 병력이 없는 중등도위험군 환자에서 지질치료제, 항고혈압제, 지질치료제·항고혈압제 치료의 심혈관사건 위험감소 효과를 평가했다. 지질치료 분석에서는 대표적 스타틴 제제 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다.

21개국 228개 의료기관에서 진행된 이중맹검·무작위·위약대조 방식의 대규모 4상 임상연구로, 대상환자는 심뇌혈관질환이 없는 60세 이상 여성 또는 55세 이상 남성 1만 2705명이었다. 평균혈압 138/82mmHg, LDL콜레스테롤 128mg/dL로 심혈관질환 중등도위험군에 해당한다.

로수바스타틴 10mg 치료군에서는 LDL콜레스테롤은 물론 ApoB-100, 고민감도 C 반응성 단백질(hsCRP) 등이 위약 대비 유의하게 감소했다. 치료관찰 1년·3년·종료시점에서 로수바스타틴 치료군의 LDL콜레스테롤은 위약군에 비해 39.6mg/dL·34.7mg/dL·29.5mg/dL씩 낮았다. 전체적으로는 34.6mg/dL의 차이를 나타냈다(P＜0.001). 중성지방 또한 위약군에 비해 21.2mg/dL 낮아 유의한 차이를 보였다(P＜0.001).

1차종료점이었던 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 로수바스타틴 10mg군 3.7% 대 위약군 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.76, P=0.002). 2차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소했다(hazard ratio 0.75, P＜0.001).

JUPITER 

JUPITER 연구는 LDL콜레스테롤이 크게 높지 않으나 hsCRP 수치가 높은 중등도위험군 환자를 대상으로 로수바스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다. JUPITER 연구에는 로수바스타틴 20mg을 적용했지만 참여환자들의 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, HDL콜레스테롤, 중성지방 수치가 HOPE-3 연구 참가자들과 비슷했고 혈압 역시 비교적 정상이었다.

JUPITER 연구에서 로수바스타틴 20mg은 LDL콜레스테롤을 50%까지, hsCRP는 37%까지 감소시켰다. 1차종료점(심근경색증, 뇌졸중, 동맥재형성술, 불안정형 협심증 원인 입원, 심혈관 원인 사망) 복합빈도는 위약군 대비 44% 낮아 월등한 심혈관사건 감소혜택을 보였다(P＜0.00001). 심근경색증 발생률은 54%(P=0.0002), 뇌졸중도 48%(P=0.002) 감소시켰다. 궁극적으로 모든 원인에 의한 사망(20%↓, P=0.02)을 유의하게 줄인 것. WOSCOPS

한편 동계열 내 또 다른 제제인 프라바스타틴은 WOSCOPS 연구를 통해 심혈관질환 1차예방 효과와 동시에 장기적인 심혈관 혜택까지 검증받았다. 최초의 WOSCOPS 연구는 심근경색증 병력이 없는 고콜레스테롤혈증 환자에서 프라바스타틴 치료를 통해 심혈관질환 1차예방 효과를 거둘 수 있는지 검증했다. 45~64세 연령대에 평균 총콜레스테롤이 272mg/dL인 환자 6595명이 프라바스타틴 40mg 또는 위약군으로 무작위 배정돼 치료를 받았다.

평균 4.9년의 관찰결과 프라바스타틴 치료그룹의 총콜레스테롤은 20%, LDL콜레스테롤은 26% 감소한 반면 위약군은 변화가 없었다. 1차종료점이었던 관상동맥사건(비치명적 심근경색증 또는 관상동맥질환 원인 사망)은 174건 대 284건으로 프라바스타틴군의 상대위험도가 31% 낮았다(P＜0.001).

계속되는 확대관찰

프라바스타틴 초기치료에 대한 관찰은 연구종료 이후로도 끝나지 않았다. WOSCOPS 15년 연구팀은 WOSCOPS가 5년시점에서 종료된 후에도 생존자들을 대상으로 10년간 관찰을 지속했다. 관찰에 포함된 환자들은 전체의 91.1%(5778명)였으며, 프라바스타틴과 위약군의 치료차이는 없어졌다.

결국 지난 5년관찰에서 나타난 총콜레스테롤(20%↓)과 LDL 콜레스테롤(26%↓) 치료효과가 15년시점까지 심혈관질환 혜택에 영향을 미치는지를 보는 것이 목적이었다. 5년에 10년을 더한 관찰결과, 관상동맥질환 관련 사망 또는 비치명적 심근경색증의 빈도는 본래 프라바스타틴 치료를 받았던 그룹의 상대위험도가 27% 감소하면서 위약군 대비 유의한 차이를 유지했다(P＜0.001).

WOSCOPS 5·15년 연구에 모두 참여한 영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수팀은 지난 2014년 미국심장협회 연례학술대회에서 이 연구의 20년 관찰결과를 발표했다. 결론은 프라바스타틴을 통해 5년간 잘 다스린 지질치료의 혜택이 최장 20년까지 유지되는 것으로 나타났다.

연구팀에 따르면, WOSCOPS 시작시점에서 환자들의 평균연령이 55세였던 점을 감안하면 5년의 치료로 남은 일생(잔여수명)의 심혈관질환 위험을 덜 수 있었다는 것이다. 총 20년 관찰결과, 5년간 프라바스타틴 치료를 받았던 환자들의 전체 사망률은 위약군 대비 13% 유의하게 낮은 수치를 보였다(hazard ratio 0.87, P＜0.007).

이 같은 성과는 21% 유의하게 감소한 심혈관 원인 사망의 개선이 크게 기여한 것으로 분석됐다(hazard ratio 0.79, P=0.0004). 관상동맥질환 원인 사망률 역시 27%의 유의한 감소혜택을 이어갔다(hazard ratio 0.73, P=0.0002).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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