The Lower, The Better

적극적이고 공격적인 스타틴 요법, 즉 “(스타틴을 통해) LDL콜레스테롤을 더 낮출수록 심혈관 임상혜택은 높아진다”는 주장은 많은 임상근거에 기반한다. 관련 연구가 상당히 많기 때문에 이들을 한 데 모아 관찰한 메타분석도 중요한 근거 중 하나다.

네덜란드 아카데미의료원의 John Kastelein 교수팀은 스타틴 치료와 심혈관 혜택을 검증한 임상연구들을 모아 메타분석을 실시한 바 있다. 4S, LIPID, SPARCL, TNT, IDEAL, JUPITER 등의 대규모 임상연구들을 모아 스타틴을 통한 지질조절 정도와 심혈관질환 위험감소의 연관성을 종합적으로 분석한 것이다.

분석결과 LDL콜레스테롤 50mg/dL 미만, 50~75mg/dL, 75~100mg/dL로 치료가 이뤄진 환자그룹의 주요심혈관사건 위험이 175mg/dL 이상 그룹과 비교해 각각 56%, 49%, 44%씩 유의하게 낮았다. LDL콜레스테롤 75~100mg/dL 그룹과 비교해서도 50mg/dL 미만 조절그룹의 심혈관사건 위험은 19%까지 의미 있는 감소를 보였다(JACC. 2014)

고강도 스타틴 집중요법

특히 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자를 대상으로 스타틴을 선택해야 하는 상황에서 LDL콜레스테롤을 최대한 낮게 강하시키기 위해서는 고강도 또는 고용량 집중요법 카드를 꺼내들어야 한다.

고강도 스타틴 치료를 통해 심혈관질환 환자의 생존율을 개선할 수 있다는 연구도 실로 다양하다. 아토르바스타틴을 대상으로 한 PROVE-IT, TNT 등과 국내에서 이뤄진 AT-GOAL, AMADEUS 연구 등을 통해 LDL콜레스테롤 조절효과와 이를 통한 심혈관 임상혜택이 잘 입증돼 있다.

또한 지난 2018년 JAMA Cardiology 에 발표된 ‘죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에서 스타틴 강도와 사망률 연관성’에 관한 연구에 따르면, 고용량 스타틴 치료로 옮겨 갈수록 사망률 감소의 폭은 더 커진다. 미국 스탠포드의대 Fatima Rodriguez 교수팀은 실제 임상현장의 환자 데이터에 기반해 스타틴 집중치료의 임상혜택을 보기 위해 관찰연구를 진행했다.

The Stronger, The Better

연구팀은 리얼월드에서 스타틴 치료강도에 따라 사망위험이 어떻게 달라지는지를 분석했다. 연구에는 2013년 4월부터 2014년 4월까지 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초동맥질환 등을 진단받은 ASCVD 환자가 포함됐다. 스타틴 치료강도는 ACC·AHA 가이드라인 기준에 따라 고·중·저강도로 나눴다.

1차종료점은 고강도 스타틴 전략에 따른 모든 원인에 의한 사망을 평가했다. 환자들이 받았던 스타틴 치료강도를 살펴보면 고강도 전략군은 약 15만명(29.6%), 중강도 전략군은 23만명(45.6%), 저강도 전략군 3만명(6.7%), 스타틴 치료를 받지 않은 환자는 9만명(18.2%)으로 중강도 스타틴 치료를 받은 환자가 가장 많았다.

연구결과, 1년간 사망률은 치료강도가 높을수록 낮아지는 경향을 보였다. 고강도 전략군의 사망률은 4.0%, 중강도 전략군은 4.8%, 저강도는 5.7%였다. 스타틴 치료를 받지 않은 환자는 6.6%의 사망률을 나타냈다(P＜0.001). 고강도 전략군의 사망위험은 중강도 대비 9% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.91, 95% CI 0.88-0.93).

LDL-C 70mg/dL 미만조절

심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에서 고강도 스타틴을 통해 LDL콜레스테롤을 70mg/dL 미만까지 낮게 조절하는 것에 이의를 다는 전문가들은 없다. 하지만 한때 심혈관질환 초고위험군 환자의 재발예방을 위해 LDL콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 조절하는 것을 망설이던 시기가 있었다.

2004년 미국의 NCEP ATP III 가이드라인을 보면, 관상동맥질환 병력이 명확하거나 심혈관질환 위험이 매우 높은 고위험군에게 LDL콜레스테롤 목표치로 100mg/dL 미만을 권고했다. 여기에 당시까지의 스타틴 집중요법에 관한 임상연구 결과를 고려해 초고위험군에게는 70mg/dL 미만의 치료도 타당하다며, 치료선택으로 조심스럽게 제안했다.

ATP III가 초고위험군에서 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만 목표치를 선택사항(option)으로 권고한 반면 2011년의 유럽심장학회(ESC) 지질 가이드라인에서는 이 목표치가 권고사항(recommendation, indication)으로 격상됐다.

전자가 70mg/dL 미만을 임상현장의 재량에 맡겼다면, 후자는 이를 당위적 조건으로 규정한 것이다. 초고위험군의 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만 목표치는 이때부터 더 이상 선택의 문제가 아니라 필수였다.

스타틴의 역사

학계에서는 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에서 고용량·고강도 스타틴의 임상적용을 보편화시키는 데 시금석이 된 연구로 PROVE IT-TIMI 22(NEJM. 2004)와 TNT(NEJM. 2005)를 꼽고 있다. 모두 아토르바스타틴 80mg 요법을 평가한 것으로, 이 때부터 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만조절의 적극치료가 주목을 받기 시작했다.

이들 연구에서 아토르바스타틴 80mg 고강도 요법은 중강도 전략과 비교해 LDL콜레스테롤 조절력의 간극을 더 벌리며 궁극적으로 심혈관사건 상대위험도를 유의하게 줄였다. 이 연구들을 기점으로 심혈관질환 초고위험군의 LDL콜레스테롤 목표치 70mg/dL 미만 조절의 타당성이 제기됐으며, 아직 비스타틴계 지질치료제가 힘을 쓰지 못하는 상황에서 고용량 스타틴 단독요법의 비중이 그만큼 커졌다.

PROVE IT 

PROVE IT-TIMI 22 연구는 급성관상동맥증후군(ACS)으로 입원환 환자 4162명을 대상으로 표준용량 대 고용량 스타틴 치료의 심혈관 임상혜택을 비교·평가했다. 환자들은 프라바스타틴 40mg 또는 아토르바스타틴 80mg 그룹으로 나뉘어 치료받았으며, 심혈관사건 복합빈도(모든 원인 사망, 심근경색증, 재입원을 요하는 불안정형 협심증, 혈관재형성술, 뇌졸중)에 있어 아토르바스타틴 80mg 대비 프라바스타틴 40mg이 비열등한지를 검증했다.

24개월 관찰결과, 아토르바스타틴 대 프라바스타틴군의 LDL 콜레스테롤 수치는 62mg/dL 대 95mg/dL로 고용량 스타틴 치료군의 지질강하 효과가 뛰어났다(P＜0.001). 1차 종료점 복합빈도 역시 아토르바스타틴 80mg군의 상대위험도가 16% 감소하면서 우수한 혜택을 나타냈다(22.4% 대 26.3%, P=0.005).

TNT

연이어 TNT 결과가 발표됐는데, LDL 콜레스테롤 130mg/dL 미만인 관상동맥질환(CHD) 환자들을 대상으로 아토르바스타틴 80mg과 10mg 요법의 심혈관 임상혜택을 비교했다. 1차종료점은 복합 심혈관사건(관상동맥질환 사망, 심근경색증, 심장발작 후 소생, 뇌졸중)의 첫 발생 빈도를 평가했다.

4.9년의 관찰결과, 80mg과 10mg군의 LDL 콜레스테롤 수치는 77mg/dL 대 101mg/dL로 차이를 보였다. 1차종료점 빈도는 8.7% 대 10.9%로 고용량군의 상대위험도가 22% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.78, P＜0.001).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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