Q. 복합형 이상지질혈증과 심혈관질환 위험의 상관관계는?

복합형 이상지질혈증은 흔히 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia)이라고도 불린다. 이들 환자에서 죽상동맥경화증의 위험이 매우 높기 때문이며, 그 만큼 심혈관질환 위험이 높고 치료 역시 어렵다.

특히 체내에 중성지방이 높아지면 HDL-C 수치는 감소하고 입자 크기가 작고 밀도가 높은 small dense LDL이 증가하게 되는데, 잘 알려진 바와 같이 small dense LDL은 죽종형성을 잘 일으키고 혈관투과성이 좋아 혈관사건 발생 위험성을 더 높인다.

Q. 이들 환자에서 심혈관질환 잔여 위험도란?

스타틴으로 LDL-C가 잘 조절되는 환자에서도 여전히 심혈관질환이 발생한다. 스타틴의 심혈관질환 예방혜택은 30% 정도로 잔여 심혈관질환 위험도가 존재하는데, 이 나머지 위험을 막을 수 있는 목표로 중성지방과 HDL-C가 부각되고 있다.

스타틴으로 치료받고 있는 가운데 심혈관질환이 발생한 환자들의 경우, 고중성지방혈증을 동반하고 있는 경우가 많다. 이러한 특성의 환자에서 LDL-C 조절에만 집중해서는 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어올릴 수 없고 다른 위험요소(risk factor)를 고려해야한다.

다양한 위험요소가 있지만, 그 중 고중성지방혈증은 심혈관질환의 독립적인 위험인자로 역할을 하고 있다. 특히 아시아에서는 중성지방이 높고 HDL-C는 낮은 병태가 고LDL콜레스테롤혈증과 동반되는 복합형 이상지질혈증 환자들이 많이 관찰돼, 이를 목표로 하는 종합적인 관리전략이 필요하다.

Q. 복합형 이상지질혈증과 당뇨병의 동반이환 가능성은?

높은 중성지방, 낮은 HDL-C, small-dense LDL 증가 등이 모두 비만이나 인슐린저항성과 깊은 연관을 맺고 있다. 때문에 인슐린저항성에 의한 제2형당뇨병 환자에서는 이상지질혈증이 발생할 가능성이 매우 높다. 실제로 심혈관질환 또는 내분비대사질환 관련 팩트시트를 보면, 당뇨병에 이상지질혈증이 동반되는 경우가 매우 높은 것을 확인할 수 있다.

당뇨병과 이상지질혈증의 높은 동반이환율은 병태생리적 기전에서 그 이유를 찾아볼 수 있다. 비만, 특히 복부비만에 의해 인슐린저항성이 야기될 수 있는데, 이때 인슐린이 기능을 상실하게 되면 지방세포에 축적돼야 할 유리지방산 상당수가 혈중으로 분비돼 간으로 전달된다.

이 경우 중성지방이 다량 함유된 지단백 입자(VLDL)를 과도하게 생산하는데, 이렇게 중성지방이 과도하게 축적되면, 그로 인해 HDL 수치도 감소하게 된다. 또한 중성지방이 많아지면 LDL은 입자가 작아지고 밀도는 올라가는 small-dense LDL로 변하기 때문에 당뇨병 환자에서 복합형 이상지질혈증 발생률이 높고, 이로 인한 심혈관사건 위험성 역시 높아진다고 볼 수 있다.

Q. 당뇨병 동반이환을 고려한 스타틴 선택의 동향은?

당뇨병 환자의 경우 그렇지 않은 경우에 비해 이상지질혈증 유병률은 약 2배에 이를 정도로 높다. 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자의 경우 심혈관질환 고위험군에 속하기 때문에 고용량 스타틴을 통해 LDL-C를 목표치까지 낮춰야 심혈관질환의 예방이 가능하다. 따라서 중성지방이 높은 복합형 이상지질혈증 환자라도 1차치료에는 스타틴을 사용한다.

하지만 이 때 고려해야 할 사안 중 하나는 스타틴이 당뇨병 위험을 증가시킬 수도 있다는 사실이다. 물론 심혈관질환 예방혜택이 위험도를 훨씬 상회하기 때문에 당뇨병 환자의 지질치료에 반드시 스타틴을 적용해야한다. 때문에 스타틴 치료가 필수적인 당뇨병 환자들에게는 당뇨병 위험증가와 무관한 제제를 선택하는 것이 도움이 될 것으로 본다.

Q. 중성지방 저하기전의 페노피브레이트 임상혜택은 어느 정도인가?

우선 스타틴도 중성지방 저하 효과가 있기는 하지만, 저하율이 저용량(low intensity)에서는 10~15%, 고용량(high intensity)은 15~30%로 충분하지 않다. 단순히 중성지방 감소효과뿐만 아니라 심혈관 혜택에 있어서도 스타틴 단독요법만으로는 복합형 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 위험을 100% 막을 수는 없고, 여전히 잔여 위험이 존재하기 때문에 추가적인 약제요법이 필요하다.

현재 가장 강력한 중성지방 조절기전의 약제 중 하나가 피브레이트 제제다. 그 중 페노피브레이트가 가장 널리 사용된다. 임상적으로 페노피브레이트의 중성지방 감소효과는 40%, 많게는 50%에 달하며 스타틴과의 병용요법으로 심혈관 혜택도 입증된 바 있다.

스타틴/페노피브레이트 병용요법은 특히, 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자의 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 알려져 있다. 대표적으로 ACCORD-Lipid 연구에서 중성지방 204mg/dL 이상, HDL콜레스테롤 34mg/dL 이하인 하위그룹을 분석한 결과, 페노피브레이트 병용군의 심혈관사건 빈도가 위약군에 비해 유의하게 감소했다. 또한, ACCORDION 연구에서는 스타틴+ 페노피브레이트의 치료가 10년에 걸쳐 심혈관 임상혜택을 유지하는 것으로 보고된 바 있다.

Q. 피타바스타틴/페노피브레이트 병용요법의 3상 임상연구 진행배경은?

한국인 심근경색증 환자를 대상의 KAMIR 연구에서 중성지방과 HDL-C 수치에 따라 스타틴의 심혈관 혜택이 어떻게 달라지는 지를 보여준 사례가 있다. 그 연구결과에 따르면, 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 동반돼 있는 이상지질혈증 환자에서 스타틴 단독치료로는 심혈관질환의 위험감소를 충분히 유도하기 힘든 것으로 보고됐다.

때문에 중성지방이 높고 HDL-C는 낮은 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 위험감소를 위한 보완된 약물치료 전략이 요구되고 있다. 이에 따라 스타틴에 중성지방을 감소시키는 피브레이트 제제를 더하는 병용요법 또는 복합제요법에 대한 평가가 지속되고 있다.

실제 임상현장에서 한국인 복합형 이상지질혈증 환자를 치료할 때 효과적인 약물치료 전략을 검증하고자 이번 연구를 진행하게 됐다. 또한, 여러가지 동반질환 가능성이 높은 복합형 이상지질혈증 환자의 치료제이기 때문에 선행된 연구와는 다르게 안전성이 매우 우수한 피타바스타틴을 선택했고, 피타바스타틴/페노피브레이트 제제로는 국내외 모두 최초의 3상임상인 것으로 알고 있다.

Q. 임상에서 주목해야할 연구결과는?

본 연구는 선행연구들과는 다르게 스타틴 단독요법으로 LDL-C를 이미 100mg/dL 미만으로 조절된 후에도 중성지방이 높은 환자만을 대상으로 한 것이 차별점이다. 결국 스타틴을 사용하고도 잔여 지질(residual lipid profile)이 개선되지 않은 심혈관 고위험군만을 대상으로 했다는 점이 특징이다.

즉 그런 환자들을 대상으로 피타바스타틴 2mg/페노피브레이트 160mg 복합제(스타펜)를 단지 8주만 치료했음에도 불구하고 중성지방은 약 40% 감소시키고 HDL-C는 약 21% 증가시켜 선행연구들에 비해 중성지방 감소나 HDL-C 증가 정도가 짧은 치료기간에도 불구하고 뛰어났다.

또한 LDL-C와 HDL-C의 구성요소이며 대사에 관여하는 Apo A1 및 Apo B와 혈액 내 응고인자인 피브리노겐(fibrinogen) 역시 심혈관질환 위험요소로 알려져 있는데, 스타펜군에서 피타바스타틴 단일군 보다 Apo A1의 수치는 통계적으로 유의하게 증가했고, 최근 LDL-C나 non-HDL-C와 함께 중요한 치료타깃으로 고려되는 Apo B 및 피브리노겐은 유의하게 감소시키는 결과를 나타냈다.

이를 통해 스타펜 치료로 혈중지질의 조절 외에도 심혈관질환의 위험요소들을 함께 감소시킴으로써 효과적으로 이상지질혈증 환자들의 심혈관질환 이환율을 낮출 수 있을 것으로 예상된다.

Q. 이번 연구결과가 임상현장에 전하는 메세지는?

한국인 복합형 이상지질혈증, 특히 스타틴 단독치료로 LDL-C는 조절되고 있으나 중성지방은 높은 환자들을 대상으로 중성지방 저하기전 약제 복합제의 유효성과 안전성을 평가했다는데 의미를 둘 수 있겠다.

특히 스타틴과 페노피브레이트 병용요법에서 가장 우려하는 이상사례는 근육병증인데, 본 연구에 따르면 근육병증 이상사례는 투여기에 스타펜군에서 발견되지 않았고, 연장기에서도 스타펜군과 단일군에서 각각 1건(시험군 0.88%, 대조군, 0.97%)으로 조사돼, 스타틴/페노피브레이트 병용요법이 임상에서 안전하게 사용 할 수 있는 약제임을 증명했다.

이와 함께 본 연구에서 지질 관련 인자, 심혈관질환 위험요소 및 심장대사인자들의 개선효과가 관찰돼 복합형 이상지질혈증 환자에서 스타펜의 사용이 잔여 심혈관질환 위험을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>