IPF 치료약물

미국식품의약국(FDA)에서 pirfenidone, nintedanib이 2014년 허가 승인을 받으면서 기존에 치료제가 전무했던 특발성폐섬유화증(IPF)의 진행(disease progression)을 막을 수 있는 두 가지 약제가 나오게 됐다. Pirfenidone은 정확한 기전은 알려져 있지 않으나 항섬유화, 항염증 작용이 있는 것으로 알려져 있으며 미국, 유럽 등의 국가에서는 801mg 일 3회 투여, 국내에서는 600mg 일 3회 투여 용법으로 사용되고 있다. Pirfenidone의 문제는 부작용이 흔히 나타나며 심한 경우 약제 중단까지 이어진다는 점이다. 특히 국내 환자에서는 식욕부진(anorexia), 소화불량(dyspepsia) 등의 위장관계 부작용을 호소하는 경우가 많고 광과민성(photosensitivity) 때문에 환자들이 불편을 겪기도 한다. Nintedanib은 pirfenidone과 같은 시기에 허가를 받은 multiple TKI(tyrosine kinase inhibitor) 제제로 150mg 일 2회, 혹은 100mg 일 2회 투여로 투약한다. Nintedanib은 pirfenidone처럼 광과민성은 없으나 설사, 오심, 식욕부진 및 그에 따른 체중감소(weight loss)를 동반할 수 있어 두 약제 모두 부작용이 심하다는 한계점이 있다.

Pirfenidone은 CAPACITY 3상임상, ASCEND 연구 결과를 바탕으로 FDA의 승인을 받았다. 해당 연구 결과 pirfenidone은 위약 대비 FVC 악화, 사망 위험을 낮추는 효과를 보였다. 폐기능 감소 속도 또한 상당히 늦췄으며 무진행생존률(progression-free survival, PFS)도 개선시켰다.

Nintedanib의 주요 임상시험인 INPULSIS-1, 2 연구는 동시에 진행됐으며 두 연구 모두에서 nintedanib은 연간 FVC 감소량을 위약 대비 절반 정도 감소시켰고, 폐기능 감소 속도 또한 현저히 줄었다. 급성악화 발생까지의 시간은 INPULSIS-1에서는 유의하게 줄어들지 않았으나 INPULSIS-2에서는 유의하게 감소됐다.

항섬유화제 사용시점

IPF 초기는 미세폐손상(microscopic lung injury)이 발생하나 증상은 없고 CT 촬영을 하지 않으면 잘 알 수 없는 무증상기다. 이 기간이 오랫동안 지속된 후 증상이 발현되고 나면 CT 상 벌집모양(honeycombing)이 존재하거나 본격적으로 질환으로 진행하는 경우가 있다. 증상 및 진단명이 동일할지라도 환자에 따라 임상 경과가 매우 다양하다. 환자에 따라 천천히 진행하기도 급성으로 악화되기도 하기 때문에 어느 시점에 약제를 시작해서 질병 진행을 늦출지 고민이 필요하다.

최근 건강검진에서 CT 촬영을 하는 경우가 많아 증상은 없지만 CT 상 IPF의 초기 병변이 보이거나 ILA(간질성폐이상) 소견을 보이는 경우가 있어 무증상기에 발견되는 환자가 점차 많아질 것으로 예상된다. 특히 IPF 환자들은 진단 순간부터 진행하기 시작해 사망에 이를 수 있으므로 초기부터 치료해 최대한 질병 진행을 늦추는 것이 바람직하다.

또  IPF 환자의 폐기능은 지속적으로 저하되므로 이미 폐기능이 악화된 상태에서 약을 투여하기보다는 미리 치료를 시작하는 것이 합리적이다. 게다가 안정적인 환자라도 경과 중 급성악화가 발생하거나 다른 질환으로 인해 수술하는 경우 예측하기 어려운 경과를 보이는 경우도 있어 가능한 한 조기에 치료하는 것이 권고된다.

IPF 조기 치료가 유효한지 밝히기 위해 pirfenidone, nintedanib의 주요 임상시험에 대한 다양한 사후분석(post-hoc analysis) 및 하위집단분석 결과가 발표됐다.

Pirfenidone의 ASCEND 연구에는 FVC 90% 이상인 환자가 등록되지 않았기 때문에, FVC 80%를 기준으로 early와 moderate를 분류해 비교 분석했다. FVC가 80% 이상인 환자군과 80% 미만인 환자군 두 군에서 pirfenidone은 치료 효과를 보였고 두 군 간 효과 차이는 없었다. FVC를 결과변수로 했을 때, 폐기능이 좋은 경도 환자군, 중등도 환자군 두 군 모두에서 pirfenidone은 치료효과를 보였고 양 군 간 효과 차이는 없었다. GAP stage에 따른 효과 차이는 없었고, 6MWD를 결과변수로 했을 때에도 두 군 간 차이 없이 동일한 효과를 보였다. 다만 호흡곤란 지표를 결과변수로 했을 때에는 경도 환자군에서 유의한 효과가 나타나지 않았다.

단계별 폐기능 변화를 추적한 결과 비교적 초기부터 pirfenidone을 사용해 폐기능 감소 기울기를 완만하게 하는 것이 환자 예후에 도움이 되는 것을 알 수 있다. 또 늦은 시점에 pirfenidone을 투여하기 시작하더라도 이미 폐기능 차이가 벌어진 상태에서 뒤늦은 투약은 폐기능 회복에 도움을 주지 못했다.

폐기능에 따라 환자를 분류한 하위집단분석에서도 FVC 90% 이상인 경우와 70~90%인 경우를 봤을 때 기저 폐기능 정도와 무관하게 폐기능 감소 속도는 거의 유사했다. 즉 증상이 거의 없고 초기일지라도 폐기능 감소 속도는 거의 유사하기 때문에 가능한 한 조기 치료가 도움된다는 것을 알 수 있다.

Nintedanib은 INPULSIS 연구 사후분석에서 FVC 90% 이상인 환자와 90% 미만인 환자를 분류해 폐기능 변화를 추적했을 때 위약군에서는 FVC에 관계없이 연간 폐기능 변화량은 220mL 수준이었다. 반면 nintedanib 투여군의 경우 약 복용 전과 비교했을 때 폐기능 감소 정도가 절반 정도 줄었다. FVC에 따른 군 간 치료 효과의 차이는 없었다. GAP stage를 기준으로 GAP Stage 1과 GAP stage 2, 3을 비교했을 때, 위약군의 경우 GAP stage 1은 비교적 초기 환자임에도 GAP stage 2, 3과 동일하게 약 200mL FVC 감소를 보였고, nintedanib은 중증도와 무관하게 동일한 치료효과를 보였다.

폐기능 변화량을 봤을 때에도 GAP stage에 관계없이 동일하게 폐기능이 감소했으며 nintedanib 투여군은 GAP stage 1과 GAP stage 2, 3 공히 위약군 대비 유사한 치료 효과를 보였다. 이런 점을 고려할 때 비교적 폐기능이 좋고 GAP stage가 초기인 환자라도 항섬유화제를 쓰는 것이 이득이 된다는 것을 알 수 있다.

초기 IPF의 정의

앞선 연구들에서는 FVC 70%, 80%, 90% 다양한 기준으로 early, mild, moderate를 분류해 왔다. 이에 대해 정확히 합의된 바는 아직 없다. 어디까지를 early로 볼 것인지에 대해서는 논의가 더 필요하다. 앞선 연구들에서는 FVC가 비교적 보존되어 있는 환자를 early로 정의했지만, honeycombing이 이미 발생됐다면 좀더 진행된 IPF 상태인 경우도 많기 때문에 CT 상 honeycombing이 없는 경우를 기준으로 early IPF를 정의하기도 한다.

이런 점을 볼 때 사실 IPF를 honeycombing이 없는 초기에 정확하게 진단할 수 있을지 불확실하다. 그런 환자에서 폐기능이 준수하고 증상이 없을 때 부작용이 많은 항섬유화제 요법을 시작할 것인지에 대해서도 고민이 요구된다. Honeycombing 전단계의 섬유화 소견이 초기에는 ILA 형태로 나타날 수 있기 때문에 ILA 시에도 진행여부에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다.

미국, 유럽에서 진행된 설문조사 결과에 따르면 IPF에 대한 조기 치료를 하지 못하는 이유로 1) 환자의 임상경과가 안정적이고 증상이 없어서 2) IPF 진단이 명확하지 않아서 3) 부작용이 우려돼서 등이 있었다. 아직까지 임상의 입장에서는 환자가 1~2년 추적 시에도 큰 증상 및 폐기능 악화가 없고 안정적이라면 굳이 부작용도 심한 약물요법을 시작해야 하는지 회의적으로 보기도 한다. 환자들도 본인이 느끼는 불편함이 없는데도 반드시 약을 먹어야 할지 의구심을 느낀다. 따라서 환자에게도 IPF에 대한 정보를 충분히 주고 논의 후에 약제를 시작해야 한다. 또한 다학제 진료를 통해서 IPF와 같은 소견이 발생할 수 있는 이차 요인을 배제하고 진단해야 한다. 요인이 불충분한 상태에서 IPF를 정확히 진단하지 못하고 약제를 쓸 가능성도 있기 때문이다.

Pirfenidone은 현재 FVC 90% 이상에서도 폐기능 악화가 보이고 임상 증상 또는 영상 소견의 악화가 있으면 보험 급여로 처방할 수 있다. 즉, 비교적 초기 환자에서도 진행하는 소견이 보이면 pirfenidone을 사용할 수 있다. 그러나 초기 IPF라고 해서 무조건 치료를 시작해도 될지, 치료 중 발생하는 부작용이나 문제점에 대한 고민은 여전히 해결되어야 할 숙제다.

ILA 기전

ILD는 폐 실질에 염증과 섬유화를 특징으로 하는 질환으로 환자는 대개 숨참, 기침 등의 증상으로 내원한다. 주로 폐기능이 저하되어 있고 흉부 영상에서 섬유화 소견이 나타나는 특징이 공통적이다. 주된 치료 관심이 집중되는 IPF는 ‘진행하는 섬유화’라는 특징을 보이는 전형적인 질환이다. 다만 IPF가 아닌 환자에서도 1/3은 IPF와 유사한 ‘진행하는 섬유화’에 해당하는 특징을 보이는 경우가 최근 주목받고 있다.

병태생리학적으로 폐포 상피세포 혹은 내피세포의 손상으로 인해 섬유아세포(fibroblast)가 활성화되면서 대식세포(macrophage) 등의 폐 내 면역세포가 변형돼 섬유화를 조장하는 사이토카인이 활발히 분비된다. 이에 따라 섬유아세포가 더욱 증식 및 활성화되면서 기질을 형성하면 폐 용적이 감소하면서 섬유화가 더욱 악화되는 악순환 기전이 일어난다.

ILA에 대한 임상적 관심

이에 따라 최근 IPF를 막는 약으로 개발된 항섬유화제는 현재 ‘진행하는 섬유화’를 특징으로 하는 ILD 환자에서도 보편적으로 사용 가능하다. 실제로 이런 환자에서 pirfenidone, nintedanib의 치료 효과가 임상 결과를 통해 증명된 바 있다. 아쉬운 점은 ‘진행하는 섬유화’는 약으로 지연될 수는 있으나 완전히 멈추지는 못한다는 점이다. 이런 치료 상 한계점 때문에 기존 항섬유화제 임상시험은 어느 정도 폐기능이 진행되고 증상이 있는 경~중등도 환자를 대상으로 했다.

하지만 최근 경향은 극초기 환자를 조기 중재함으로써 예후를 변화하려는 목적으로 전환되고 있다. Early IPF에서 더 나아가 더욱 초기 환자에 대한 관심이 더욱 늘어나고 있는 것이다. 이런 측면에서 초기 간질성 폐질환 형태인 간질성 폐 이상인 ILA는 최근 10년 간 주목받으며 관련 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 처음에는 ILD 가족력이 있는 경우를 대상으로 조사했을 때 일반인구 대비 폐 섬유화가 더 빈번하게 발생한다는 보고로부터 출발했다. 이후 연구 대상이 흡연자, 일반인구까지 확장되어 가는 추세에 있다.

ILA 정의

ILA는 초기에는 전체 폐 중 5% 이상에서 honeycombing 등 섬유화 소견이 관찰되는 경우로 정의됐다. 그러나 여러 케이스에서 의미가 다르게 적용되며 용어에 대한 혼동이 있어 새롭게 용어가 정리됐다.

작년 Fleischner Society에서는 영상학적, 병리학적, 임상적인 소견을 종합해 새롭게 정리한 ILA의 정의를 발표했다. 새로운 ILA 정의에서는 ‘폐섬유화를 예상하지 않았으나 우연히 발견된 경우’로 ILA를 한정했다.

이와 함께 정의에서는 ILA에 해당하지 않는 경우에 대해서도 정리했다. 기존의 정의에는 centrilobular nodularity가 포함됐으나 이 경우 흡연자에서 생기는 호흡기관지염(respiratory bronchitis)이 대부분으로 결국 시간에 따라 개선되고 임상적으로 의미가 크지 않았다. 이에 따라 이번 정의에서는 centrilobular nodularity가 제외됐다.

Dependent 부위에 있는 atelectasis 또한 당연히 제외됐고, spine 주변에 존재하는 paraspinal fibrosis는 nonspecific한 것으로 보기 때문에 제외된다. 양쪽에 있지 않고 한쪽에만 있는 unilateral한 병변도 제외된다. 이 경우 과거 연구에서는 indeterminate로 정의됐다. 폐부종으로 인한 변화, 만성적인 aspiration으로 인해서 dependent portion에 존재하는 GGO(ground-glass opacity)나 tree in bud appearance의 경우 ILA로 정의하지 않는다.

류마티스 관절염 환자, 가족력이 있는 경우 등 ILA 고위험군에서 CT 상 병변이 발견되는 경우에는 ILA로 정의하지 않는다. 기존 ILD 환자 역시 제외된다.

사망위험 높이는 ILA

ILA가 임상적으로 의미 있는 이유는 흔하게 발생하면서 예후가 좋지 않기 때문이다. 코호트 연구에서 흡연자, 일반인구에서 ILA 유병률은 전체 집단의 6~10% 정도로 빈번한 편이고, 고령이 위험인자가 되기 때문에 환자연령은 주로 60~70대에 분포한다.

중요한 것은 사망률(mortality)이 높아진다는 점이다. 흡연자, 일반인구 모두 적게는 1.3배에서 많게는 3배까지 전체 사망에 대한 위험도가 유의하게 증가한다. 이 환자들 중 상당수는 질병이 진행(progression)하는 것으로 나타난다.  5~6년 추적 시 50~70%의 환자에서 영상학적 진행이 나타난다. 요컨대 ILA는 위험인자를 보유한 집단 뿐만 아니라 일반인구에서도 빈번히 관찰되는 질환이며, 주로 진행성이고 사망률 또한 높이기 때문에 주목해야 할 질환이다. 또 ILA에서도 ILD 환자의 특징이 나타나는 것을 확인할 수 있기 때문에 향후에는 이에 대한 약물치료 등의 중재도 예상된다.

기존 폐질환 환자에서 발생한 ILA 사례에 대해서도 보고되고 있다. ARDS 환자를 후향적으로 과거 CT 기록을 분석해 보면 ILA가 존재하고 있던 경우가 많다. ILA가 있는 경우 ILA가 없는 경우 대비 ARDS 발생위험이 4배 증가했으며, ARDS 발생 이후에도 유의하게 높은 mortality를 보였다. 특히 폐암 환자 치료에서 ILA 동반여부가 치료에 관련된 합병증을 의미 있게 높이는 위험인자로 폐암 초기 환자에서 pseudoprogression 또는 진행(progression)된 경우 처음 CT 결과에서는 비교적 정상 소견이었으나 화학항암요법으로 치료하다가 약제유발성(drug-induced) 폐렴이 발생하는 경우가 많다. 이때 자세히 보면 ILA를 시사하는 소견이 더 의미 있게 빈번히 발견된다. COPD 환자에서도 ILA 동반 시 mortality가 더 높아지고 급성 악화 발생률도 증가된다는 사실이 최근 보고됐다.

ILA 위험인자

ILA는 결국 가속화된 병적노화, 손상에 취약한 폐 상태로 간주될 수 있으며 폐 외 질환에 기여하여 사망에 이를 수 있다. 따라서 ILA 환자군 중 '진행하는 환자군'을 의미 있게 살펴볼 필요가 있다. IPF로 진행하거나, 사망률을 높일 수 있는 '진행하는 환자군'을 찾는 것이 중요하다. 최근 연구에서는 '진행하는 환자군'에 대한 위험인자에 대해 보고되기도 했다.

Framingham Heart Study의 baseline에서 ILA가 존재한 8%의 환자 중 76%가 영상학적 진행을 보였다. 진행한 환자군의 특성을 분석한 결과, 진행하지 않거나 ILA가 없는 환자 대비 유의하게 연령이 높고, MUC5B promoter polymorphism이 더 빈번하게 나타났다.

AGES-Reyuukjavik study에서는 5년 간의 추적 결과, 전체 10%인 ILA 환자에서 약 73%가 5년 후 진행을 보였다. 위험인자 분석 결과 고령 및 MUC5B promoter polymorphism가 진행하는 ILA의 위험인자로 확인되었다. 그 외 남성, 높은 BMI, 흡연 등도 위험인자로 나타났다.

ILA 영상의학소견 판단

우연히 발견된 ILA 환자가 있을 때 아주 subtle한 소견이기 때문에 영상 결과의 정확성부터 확인해야 한다. ILA가 확실하다고 판단되면 다음 단계로는 증상이 있는지, CT 상 적어도 세 lobe 이상에서 해당 소견이 관찰되는지, 폐기능 저하 여부 등을 고려하여 ILD 여부를 판단한다.

ILD로 진단되면 전문의에게 의뢰한다. 만약 그러한 의미 있는 소견이 없고 증상이 없거나 폐기능이 정상이거나, CT 상 extensive한 병변이 없다면 ILA로 간주하고 '진행하는 ILA'의 특징이 있는지 살펴보아야 한다. Subpleural fibrotic한 ILA가 아니라면 나중에 증상이 발생했을 때 내원하도록 하고, subpleural fibrotic ILA인 경우 진행할 확률이 높기 때문에 3-12개월 후 폐기능 추적검사를 시행하고 필요에 따라 1-2년 후 CT 검사를 통해 진행 여부를 관찰한다.

국내 의료 환경에서 ILA를 어떻게 리포트해야 할까에 대해서는 영상의학과에서 고민을 선행해 국가 폐암 검진 결과 기록지에 '간질성 폐이상' 항목이 추가됐다. 이처럼 영상의학과에서는 ILA 리포팅 시스템에 대해 충분히 고민해 온 결과 스크리닝 단계에서는 실행되고 있으나 아직 clinical practice까지는 들어오지 못했다. 향후 진료 시스템에까지 확대되길 기대한다.

최원일 폐기능 검사 시행 시 predictive value라는 것이 있다. 만약 FVC가 120~130 정도 나오다가 지금은 100이 나왔다면, 사실 그 전보다 폐기능이 많이 떨어져서 100이 된 것인지 지금이 정상인 것인지 감별이 어렵다는 점이 우려된다. 고령 환자에서 kyphosis가 있는 경우도 고려해 보면, 스냅샷 방식의 검사만으로는 이에 대한 보정이 불가능하기 때문에 폐기능 검사 결과를 적절하게 해석하기 위해서 어떤 것들을 주의해야 하는지 궁금하다.

박종선 어려운 문제다. 한 시점에 폐기능 검사를 실시했을 때 환자가 예상치보다 높은 결과를 보이더라도 감소 상태인지, 안정한 상태인지 알 수 없기 때문에 결국은 어느 정도 follow-up기간이 충분히 확보되어야 한다. 환자들의 kyphosis 등도 고려해야 한다. 고령 환자의 경우 폐 이외의 다른 기저 질환으로 인한 전신상태 저하로 폐기능이 저하된 것처럼 나올 수 있다. 이러한 환자 상태를 고려해서 판단해야 하기 때문에 정해진 정답은 없는 것 같다.

최원일 사실 ILA가 가역적인 영역도 있을 것 같은데 그와 관련해서는 뚜렷하게 정의된 바가 없다. 예를 들면 3개월 이전과 이후로 구분하는 등 시간적인 시퀀스가 없다. 또 한 가지 이슈는 microscopic하게는 honeycombing이 있더라도 CT에서는 발견되기 어려운 경우도 있다. 이에 대해 어떻게 생각하는가?

송진우 기존 보고에 따르면 ILA 환자 중 1/3은 회복된다. 예컨대 과거 ILA 정의에 포함되었던 흡연자에서 respiratory bronchitis에 의한 centrilobular nodularity는 금연하면 회복된다. 적어도 stable하거나 회복되는 환자군에는 이러한 경우가 대다수이기 때문에 최신 지침에서는 ILA 정의에서 제외됐다. 다만 현행 정의에서도 GGO인 경우는 아직 포함돼 있다. Subpleural fibrotic 병변에 대한 natural course는 알려져 있는 반면, non-subpleural GGO 유형에 대해서는 알려진 바가 적어 연구가 더 필요하다.

Non-subpleural GGO인 환자도 추적해 보면 섬유화가 생기고 진행하는 경우가 있다. 따라서 centrilobular nodularity가 있는 경우는 의미 있게 보지 않아도 되나, GGO 동반 시에는 추적이 필요하다고 본다. 한편 CT 소견 상 우연히 발견된 섬유화의 의미는 찾아가고 있으나, 조직검사 소견 상 우연히 발견된 섬유화에 대해서는 임상적 의미가 잘 알려져 있지 않다. 그래서 지침 상에서도 폐암 환자에서 조직검사 evaluation 시 섬유화 소견이 보이면 리포팅을 하자는 의견도 제시돼 있다.

김용현 개념적으로가 아니라 직접 환자를 봤을 때 CT 소견 상 IPF로 판단하게 되는 진단 기준이 있다. CT 상 UIP 양상이 있는데 다른 원인이 배제된다면 IPF로 진단이 가능하다. 실제 환자를 진료해 보면 전형적인 정의에 속하는데도 불구하고 치료하지 않고 4~5년을 추적해도 전혀 진행하지 않는 환자가 있다. 경험 상 여성 환자에서 이러한 경우가 많다. 우리가 이론적인 정의 상 IPF라고 진단할 수 있지만, 돌이켜 보면 정말 IPF인지 의문이 드는 환자들이 있다. 특징을 살펴보면 UIP 패턴이 있지만 범위가 굉장히 작고 subpleural에만 존재한다. 이런 환자를 대상으로 early IPF로 간주하고 치료하는 것은 문제라고 생각한다. 이에 대한 견해가 어떠신지 궁금하다.

박종선 실제 임상에서는 환자 양상이 다양하기 때문에 처음에 IPF가 확실히 진단돼도 치료를 바로 시작하는 경우는 거의 없다. 대개 다른 병원에서 추적 중 아직 증상은 별로 없고 폐기능도 양호하나 CT 상 진행 소견이 나타나 치료를 위해 의뢰되는 경우가 많다. IPF 환자 중 분명 진행이 더딘 군도 있다. 진행하지 않을 환자를 진단 시점에 미리 감별할 수 있는 마커는 아직 충분하지 않다. 이 또한 장기적인 추적 외에는 정답이 없다. 폐기능이 양호하고 증상이 없다 할지라도 CT 상 진행 양상이 보이면 치료를 고려해야 한다. CT가 계속 stable해도 IPF가 확실하다면 결국 진행할 확률이 높다는 것을 염두에 두어야 한다. 매우 안정적인 UIP 패턴의 IPF라면 아직 발견되지 않은 connective tissue disease 등이 숨어 있을 가능성도 고려해야 한다.

박성우 실제로 적지않은 환자들이 slow progression 내지는 변동 없는 상태를 유지한다. 사실 ASCEND study 등 임상 결과를 보면 유독 심각하게 진행하는 환자들만 등록된 것이 아닌가 하는 생각이 들 만큼 1년 만에 폐기능이 뚝뚝 떨어지는 것처럼 보인다. 물론 그러한 대규모 임상 결과를 통해 early IPF에서도 항섬유화 제제 복용 시 폐기능 저하 속도가 느려진다는 것은 컨센서스다.

현실적으로 딜레마인 부분은 고령 환자에게 복약 순응도를 높이는 방법이다. 한국에서 보험 급여가 인정되어 있는 pirfenidone의 경우 저용량이 일 1200mg로 되어 있고 보통은 1800mg을 쓰는데 고령 환자에서 복용을 기피하게 되는 가장 중요한 문제가 식욕감소다. 특히나 고령 환자에서 식욕억제로 인한 체중저하는 삶의 질을 매우 떨어뜨리기 때문에 약제 중단으로 이어지기 쉽다. 이런 경우 저용량 투약 시에도 혈중 농도가 유지될지는 모르겠으나, 일단 용량을 감량하는 것을 추천한다.

박종선 원래 full-dose는 1800mg (600mg 일 3회) 복용인데 대부분 부작용이 심해서 이렇게 못 드신다. 1200mg 복용이 흔하다. 최근에는 원래 표준용량보다 적게 썼을 때에도 치료 효과는 있었다는 보고가 있다. 세 알 복용이 힘들면 두 알이라도 복용하는 게 아예 복용하지 않는 것보다는 낫다. 분당서울대병원 데이터 분석 결과에서도 고령 환자에서는 full-dose보다는 두 알 복용 케이스가 더 많았다. 이 때 폐기능 감소속도 경향은 full-dose 복용한 경우와 거의 비슷했다.

박성우 환자가 여력이 된다면 소량이라도 설득해서 복용하게 하는 것이 결국 폐기능 감소속도를 낮출 수 있을 것이라고 생각한다. 처음에 stable할 때 HRCT 등에서 IPF 소견이 있더라도 6개월~1년 추적 시 섬유화 병변이 10% 이상 커지면 진행될 가능성이 높다는 의견도 있다.

박종선 초기 진단 시 병변의 범위가 넓지 않으면 stable하다.

송진우 선생님들이 동의하시듯이 1~2년 추적 시 병변의 범위나 생리학적 파라미터, HRCT 소견에서 진행이 없다면 그 이후 갑자기 악화될 가능성은 경험 상 매우 낮다. 따라서 1~2년 추적 시 진행이 거의 없고 폐기능 지표가 괜찮은 고령 환자에서는 치료 없이 좀더 경과를 지켜봐도 되지 않을까 싶다.

박종선 폐기능 추적 검사 결과를 바탕으로 향후 폐기능 저하 속도 및 예후를 예측하고자 했던 연구가 꽤 진행돼 왔다. 한 논문의 결론에 따르면 6개월 주기로 추적 검사 시 폐기능 저하가 심했던 환자군과 그렇지 않은 환자군에 대해 장기적인 예후를 분석했을 때, 단기 검사 결과만으로는 예후를 예측하는 것이 불가능한 것으로 나타났다.

김용현 최근 호주 IPF 환자 레지스트리를 분석한 논문에서도 폐기능 추적 검사 결과에 따라 향후 폐기능의 추이를 예측하는 그래프를 그렸다. 그 결과 현실적으로 우리가 가진 도구만으로는 진행여부 및 예후를 예측하기 어렵다는 결론이 나왔다. 즉, 첫 6개월에서 1년 동안 폐기능 저하가 심했던 환자라 할지라도 그 이후에도 진행속도가 빠를 것이라는 보장이 없다. 때로는 폐기능 검사의 재현성 자체가 부족할 때도 있다.

박주헌 한 환자가 pirfenidone 400mg 일 3회 복용 후 식욕억제로 인해 체중이 45kg에서 35kg로 떨어진 경우가 있다. 결국 약 복용을 거절해서 아예 중단할 수는 없고 200mg로 감량해서 복용하기를 추천했더니 식욕억제가 사라지고 40kg로 체중이 회복되었다. 환자는 만족했다. 이를 고려할 때 pirfenidone 일 1200mg vs. 600mg 복용을 비교한 데이터가 정리되어 나온다면 실제 임상에서 환자들에게 practice할 때 좋은 근거가 될 수 있을 듯하다.

김용현 아까 언급되었듯이 분당서울대병원에서 pirfenidone의 일 복용량 관련 논문이 나왔었다. 해당 논문을 리뷰하면서 몇 가지 질문을 던졌는데, 실제로 1일 1200mg 복용한 환자에서 폐기능 감소 속도가 지연됐다. 저희 병원에서도 약 200명을 대상으로 분석했을 때 일 1200mg 복용 환자가 복용하지 않은 환자 대비 전체 생존율이 통계적으로 유의하게 우수했다. 사실 국내 데이터와 글로벌 스터디의 데이터는 완전히 일치하지 않는다. 국내에서 1일 1800mg을 제대로 다 복용하는 환자는 생각보다 적은 편이다. Real-world 데이터를 봤을 때 분명 1200mg 까지는 먹으면 효과 있지 않을까 생각한다.

박성우 국내 ILD 레지스트리가 잘 정리돼 있다. 사실 1일 1200mg도 쓰기 힘든 환자도 꽤 많다. 그럼에도 불구하고 추적해 보면 아예 안드시는 분보다 유의하게 효과가 있다는 국내 소규모 연구들이 발표되고 있으므로 대규모 환자군에서 이를 확인해 보는 것도 좋을 것 같다.

송진우 Pirfenidone 복용 시 서구 환자와 달리 국내 환자에서 특히나 식욕억제가 두드러지게 나타난다. 간독성은 오히려 잘 찾기 어렵다. 차후 국내 IPF 환자의 특성을 감안한 연구가 이루어져야 한다. ILA에 대해서도 사실 아직 규명되어야 할 것이 많다. 정의도 계속 바뀌고 있다. 결국 진단명 자체가 영상의학과 관점에서 될 수밖에 없기 때문에, 영상의학과에서 주도적으로 관심을 가져왔다. 우리나라의 외국 대비 강점은 국가 차원에서 폐암 스크리닝(screening)이 가능하다는 점이다. 수십만 데이터가 존재한다.

올해 4월 말 ILD 연구회와 영상의학과와 ILA 관련 심포지엄이 있을 예정이다. ILA가 어떤 형태의 IPF로 가는가, IPF는 아니지만 조금씩 나빠지거나 좋아지는가 등 이러한 구분이 필요하다. 단지 CT 소견 상의 섬유화적인 변화만을 가지고 주로 에측하는데 그것 말고도 바이오마커 쪽은 아직 개발된 것이 없는 듯 하다. 임상적인 마커로는 고령, MUC5B promotor polymorphism이 ILA 진행과 관련있다. 최근에는 Galectin-3도 바이오마커로서의 역할을 한다는 논문 결과가 나와 galectin-3 저해제도 개발 중에 있다.

박성우 CT 검사 결과 ILA가 우연히 발견되었을 때 과연 그냥 지나가고 말지, 질환이 될지 고민이 되었는데 최근 외국 데이터를 보면 ILA도 의외로 유병률이 높은 '질환'군으로 간주되고 있으며 그 중 상당수는 진행이 돼서 일반인보다는 높은 사망률을 보인다. 따라서 호흡기 외에 내과 의사들도 ILA의 임상적 중요성에 대해 충분히 이해할 수 있도록 교육이 필요하다. 더불어 대부분의 ILA 데이터는 미국 등 외국 코호트 연구에서 나온 것이기 때문에 국내 데이터가 시급하다. 또한 CT 소견 외의 관련 바이오마커가 발견되어 질병 진행 위험이 높은 환자군을 예측할 수 있다면 좀더 적극적으로 관리할 수 있을 것으로 기대한다.

박주헌 ILD 결과변수를 흔히 폐기능으로 보는데 pirfenidone, nintedanib과 같은 항섬유화 제제가 폐암 예방효과가 있다고는 하지만 실제로 폐암발생을 결과변수로 한 연구는 많이 보지 못했다. 어려운 연구는 아닐 것 같다. IPF도 그렇고 ILA에서도 CT, 폐기능 검사를 통해 진행여부를 감별할 수 있다. 폐암 발생을 결과변수로 해서 항섬유화제의 예방적 효과를 알아보는 연구가 있는지 궁금하다.

박종선 IPF나 ILA에서 항섬유화제가 폐암 발생에 대한 예방효과가 있을지 잘 모르겠다. 사실 본격적인 연구는 없고 pirfenidone 복용 환자를 대상으로 retrospective하게 분석했을 때 폐암 발생률이 적었다는 일본데이터는 있었다. 제안해 주신 레지스트리 분석 등을 통해 폐암 관련 연구를 해 보면 좋을 듯하다. ILA도 결국 장기간 CT 추적해야 하는 환자군이기 때문에 ILA에서도 prospective하게 확인해 보면 좋겠다. 사실 ILA 자체도 드물고 그 중에서 암이 생기는 것도 흔하진 않다. 그만큼 데이터가 쌓이기 위해 오랜 기간 추적이 필요하고 많은 노력이 요구되는 연구가 될 듯하다. 그러나 반드시 필요한 연구이기는 하다.

최원일 사실 부작용 관점에서 생각해보면 RCT에서 pirfenidone을 중도 치료 중단한 경우는 거의 없는 것으로 기억한다. 부작용은 충분히 관리가 가능한 것으로 보인다. 실제 RCT 데이터를 고려해 보면 부작용이 조금 과잉추정(over-estimation)된 것은 아닌지 싶다.

ILA도 폐암 수술 후에 급성 악화되는 경우도 있다. 문헌에 따르면 early IPF의 경우 FVC가 정상범위 내에 있어도 연간 급성악화 발생률이 3%에 달한다. FVC가 감소한 경우 7~9%이다. 따라서 early IPF라는 표현이 FVC는 정상일지라도 이후 떨어질 수도 있고 급성악화 가능성도 여전히 존재한다. 어떻게 보면 early라기보다는 active한 질환이 빨리 발견된것은 아닌지 바꿔 생각해 볼 필요가 있다. 과연 우리가 early라는 용어를 쓰는 것이 맞는지 잘 모르겠다.

박성우 COPD도 early stage가 있는 것처럼 ILD의 진행은 FVC 감소가 기준이므로 초기 IPF 상태로 이해하면 되겠다. 사실 개인적 경험에 기반한 여러가지 예외적인 상황에 대해서 얘기했지만 다시 원칙대로 현재까지 알려져 있는 가이드라인 및 믿을 만한 주류 의견에 따르면 IPF는 '진행성 질환' 이다. 그래서 가급적 치료를 빨리하는 것이 좋다는 것이 기본 전제이다. 현실적으로 여러 딜레마가 남아 있고 결국 환자에 따라 다르다고는 하지만 현재로서는 이 기본전제는 맞다고 인정하고 해야 할 것 같다.

그리고 ILA는 생각보다 폐섬유화증을 포함한 진행성 섬유화 질환으로 진행할 가능성이 높기 때문에 우리나라에서의 에후 및 조기 진단 바이오마커 발굴과 같은 향후 많은 연구가 필요하다. ILA와 초기 IPF는 중복되는 요소가 꽤 많을 것이다. 호흡기학회의 ILD연구회 차원에서 폐섬유화증을 포함한 진행성 섬유화 질환을 위해 앞으로 할 일이 많을 듯하다. 여러분들께서 열심히 같이 연구해 주시다 보면 좀더 명확한 결론이 나올 것으로 기대한다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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