고혈압 치료 항고혈압제

심부전의 예방·관리에 있어 고혈압 치료, 즉 혈압조절은 필수불가결하다. 고혈압이 심부전의 주요 위험인자이기 때문이다. 대한고혈압학회 고혈압 진료지침에 따르면, 심부전 환자의 약 75%가 고혈압 병력자였다. 또한 만성 심부전 환자의 혈압을 적극 조절하면 심부전 악화를 예방할 수 있을 뿐 아니라 심혈관사건 및 사망위험 감소에 도움이 될 가능성이 높다는 것이 학회 측의 설명이다.

이에 근거해 대한고혈압학회는 “심부전 고위험군 고혈압 환자에서 혈압을 130/80mmHg 정도로 조절”하도록 권고하고 있다. 심부전 동반, 특히 박출률 감소 심부전(HFrEF)이 동반이환된 고혈압 환자 역시 130/80mmHg 정도로 조절하도록 주문했다.

항고혈압제 선택과 관련해서는 심부전(HFrEF)이 동반된 고혈압 환자에게 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), 안지오텐신수용체차단제(ARB)·베타차단제 등을 우선 권고하고 있다. 이들 항고혈압제 계열이 대규모 임상연구에서 심부전 환자의 사망률 및 재입원율을 유의하게 감소시키는 것으로 입증됐기 때문이다.

심부전 치료 항고혈압제

심부전을 예방하고 관리하기 위해서는 혈압조절, 즉 항고혈압제 치료가 반드시 필요하다. 특정 계열의 항고혈압제들은 임상연구를 통해 심부전 임상혜택까지 검증받았다.

미국심장학회(ACC)는 올해 초 발표한 ‘심부전(HFrEF) 치료 전문가합의문’에서 만성 심부전 치료를 위한 약물요법으로  ARNI(안지오텐신수용체-네프릴리신억제제), ACEI, ARB, 베타차단제, 루프계 이뇨제, 알도스테론길항제, 하이드랄라진/이연질산 이소소르비드(HYD/ISDN), 이바브라딘 등을 언급했다.

대부분이 혈압강하가 주된 기전인 약물로, ACC는 “루프계 이뇨제를 제외한 (언급된)모든 약물이 무작위·대조군 임상연구(RCT)에서 심부전 환자의 증상개선, 입원감소, 생존연장에 효과를 나타냈다”고 설명했다.

RAS억제제

한편 ACC는 HFrEF 환자의 첫치료에 ARNI와 함께 ACEI, ARB, 베타차단제를 권고했다. ACEI, ARB, 베타차단제 등은 혈압강하가 주된 기전으로 고혈압을 치료하는 항고혈압제로 불리고 있지만, 동반질환과 관련해서는 심부전 치료제로도 쓰임을 받고 있는 것이다. 이들 3개 계열의 항고혈압제는 심부전 환자의 생존율 개선을 위한 치료제로도 불리고 있다.

특히 심부전 치료영역의 항고혈압제 중에서는 ACEI와 ARB로 대변되는 RAS(레닌·안지오텐신계)억제제가 크게 쓰임을 받아 왔는데, RCT에서 입증된 심부전 임상혜택 때문이다. 대한고혈압학회 고혈압 진료지침에서 RAS억제제는 심부전, 좌심실비대, 관상동맥질환, 만성신장질환, 뇌졸중, 노인 수축기단독고혈압, 심근경색증 후, 심방세동 예방, 당뇨병 등 광범위한 동반질환 영역에서 사용할 수 있는 항고혈압제로 적시돼 있다. 특히 다양하고 풍부한 임상연구 데이터에 근거해 심부전이나 좌심실비대를 동반한 고혈압 환자의 치료에 사용할 수 있도록 적응증을 확보하고 있는 상태다.

대표적 RAS억제제 계열에 속하는 ACEI는 과거부터 일련의 임상연구를 통해 심부전이나 좌심실기능장애 환자에서 주요 심혈관사건 감소효과를 입증받은 바 있다. CONSENSUS (NEJM 1987), SOLVD (NEJM 1991), AIRE (Lancet 1993), TRACE (Lancet 1999) 연구 이외에도 상당수의 임상근거가 심부전 혜택을 뒷받침한다. 이들 연구에서 ACEI 계열은 심부전과 동맥경화증 진행을 지연시키는데서 더 나아가 심부전·좌심실기능장애 환자의 사망 및 합병증 위험을 감소시키는 궁극적인 임상결과(outcome) 개선혜택을 보였다.

ARB 역시 심부전 환자 대상의 아웃컴 연구에서 주요 심혈관사건 감소효과를 인정받았다. CHARM과 Val-HeFT 연구에서 ARB 제제 칸데사르탄과 발사르탄은 심부전 환자의 주요 심혈관사건 위험을 위약군 대비 각각 13%대까지 낮췄다. 특히 ACEI 사용이 힘든 환자를 별도로 분석한 연구(CHARM-Alternative, Val-HeFT sub-analysis)에서도 위약군 대비 유의한 심혈관보호효과를 나타내 ACEI 대체제로서 긍정적인 평가를 받았다.

ARNI

최근 새로운 심부전 치료제로 주목받고 있는 약물은 ARNI 계열이다. 이 약제가 등장하기 전까지는 심부전, 특히 HFrEF 약물치료는 대부분 혈압강하 기전과 심부전 임상혜택을 갖춘 항고혈압제에 의존할 수밖에 없었다 해도 과언이 아니다.

이렇듯 제한적 영역에 머물러 있던 심부전 약물치료에 보다 폭넓은 선택의 기회를 제공한 것이 바로 ARNI 계열이다. ARNI는 안지오텐신수용체차단제와 네프릴리신억제제를 혼합한 복합제(발사르탄/사쿠비트릴)로, PARADIGM-HF 연구를 앞세우며 심부전 치료제 시장에 새롭게 등장했다.

ACC는 2021년 ‘심부전 치료 전문가합의문’에서 HFrEF의 첫치료에 ARNI를 우선 권고했다. ARNI·ACEI·ARB를 동시에 권고하면서도, 3개 계열 중에 ARNI가 선호된다(preferred)는 부연설명을 달았다. 이는 HFrEF 환자의 첫치료에 ARNI를 먼저 사용할 수 있다는 의미로, 심부전 치료에서 ARNI의 영역확장을 엿볼 수 있는 대목이다.

아직 ACC의 심부전 가이드라인이 발표되기 전이기 때문에 이와 관련한 최종 권고안은 더 기다려봐야 한다. 하지만 자문위원회 격의 전문가합의문에서 이러한 권고가 제안됐다는 점에서 향후 가이드라인의 최종 권고안에 그대로 반영될 가능성도 배제할 수 없다.

심부전 치료 혈당강하제

심부전은 동반이환 질환 측면에서 당뇨병과도 깊은 연관을 맺고 있다. 경북의대 장세용 교수(경북대병원 순환기내과)에 따르면, 한국인심부전등록사업(KorHF)에서 심부전 환자의 당뇨병 유병률은 30~40%가량으로 심부전 환자의 3분의 1 이상이 당뇨병을 동반하고 있다. 때문에 심부전 예방과 관리에 있어 혈당조절은 중요한 의미를 갖는다. 최근에는 혈당조절 기전의 혈당강하제들이 심혈관질환은 물론 심부전 위험감소 혜택까지 보고하면서 심부전 치료제 영역으로 진출하고 있다.

SGLT-2억제제

심부전 치료선택을 넓혀주고 있는 약물로는 경구혈당강하제에 속하는 SGLT-2억제제도 큰 몫을 하고 있다. ACC의 ‘심부전(HFrEF) 치료 전문가합의문’에서 SGLT-2억제제는 ARNI·ACEI·ARB·베타차단제 등의 첫치료에 이어 추가할 수 있는 2차치료제 중의 하나로 이름을 올렸다.

심부전 치료전략 안내를 목적으로 하는 학계 보고서에 SGLT-2억제제가 심부전 치료제로 공식 권고된 것은 아직은 매우 드문 사례에 속한다. 이전까지 SGLT-2억제제는 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인 등에서 심부전 병력자 또는 고위험군인 제2형당뇨병 환자의 (메트포르민에 이은)2차치료에 우선 선택할 수 있는 혈당강하제로 추천되기도 했다.

다파글리플로진이 DAPA-HF 연구에 근거해 미국식품의약국(FDA)으로부터 HFrEF 치료에 적응증을 승인받으며 심부전 치료제로서의 첫 행보를 알렸지만, 심부전 관련 학계 보고서 또는 지침·가이드라인에 그 이름을 올리는 것은 이제부터라 할 수 있다. 향후 발표될 ACC나 대한심부전학회의 심부전 관련 가이드라인에 학계의 이목이 집중돼 있는 이유이기도 하다.

신장질환

한편 신장질환의 예방과 관리에 있어서도 혈압조절 및 혈당조절 기전 약물의 비중이 점차 확대되고 있다. 임상연구를 통해 항고혈압제나 혈당강하제 계열에서 각각의 마커(marker) 조절효과에 더해 신장보호효과가 관찰되면서 신장질환 예방·치료 적응증으로까지 영역을 넓히고 있는 상황이다.

신장질환 영역에서 항고혈압제와 혈당강하제 치료의 파이가 커지고 있는 것은 각각 질환이 동반이환하는 병태생리를 보면 당연한 결과라고 할 수 있다. 고혈압과 당뇨병 모두가 만성신장질환(CKD)의 위험인자로 작용하기 때문이다.

대한당뇨병학회의 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2020’에 따르면, 우리나라 당뇨병 유병자 중 61.3%가 고혈압을 동반이환하고 있었다. 역으로 고혈압 환자를 봐도 당뇨병 동반이환율이 높다. 여기에 ADA 가이드라인에는 “당뇨병 환자의 20~40%에서 당뇨병에 의한 CKD, 즉 당뇨병성 신장질환이 발생한다”고 적시돼 있다.

ACEI

당뇨병은 고혈압을 동반이환할 가능성이 높은 것으로 잘 알려져 있다. 두 질환이 동시에 발생할 경우 심혈관질환 위험이 급증하는데, 여기에 신장질환까지 겹치면 심혈관합병증 위험도는 급상승한다. 때문에 당뇨병 환자를 진료할 때는 혈당 만이 아니라 혈압조절과 신장기능보호까지 염두해 두고 치료에 임해야 한다는 것이 전문가들의 설명이다.

당뇨병 → 고혈압 → 신장질환에 이르기까지 전방위적인 종합치료의 프로세스를 보여준 대표적 사례는 ADVANCE 연구를 꼽을 수 있다. ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드의 고정용량 병용요법으로 혈압을 강하시킬 경우 치료시작 전 혈압수치에 관계 없이 심혈관 및 미세혈관 합병증 위험이 감소됨을 입증했다.

연구에서 관심을 끌었던 대목은 미세혈관합병증, 그 중에서도 신장질환 위험감소 혜택이었다. 미세혈관합병증 위험도 관찰결과, 페린도프릴+인다파미드 병용군의 총 신장사건(total renal events) 위험이 위약군 대비 21%(P＜0.0001) 유의하게 감소했다. 여기에 신규 미세알부민뇨(new microalbuminuria)의 상대위험도 역시 21%(P＜0.0001) 감소하며 위약군과 통계적으로 의미 있는 차이를 나타냈다(Lancet 2007).

ARB 

가장 최근에는 국내기술로 개발된 ARB 제제가 한국인 신장질환 환자를 대상으로 한 임상연구에서 단백뇨 감소효과를 입증해 관심을 끌었다. 연세의대 박성하 교수가 주도한 FANTASTIC 연구가 그 주인공이다.

고혈압을 동반한 제2형당뇨병성 CKD 환자를 대상으로 피마사르탄 대 로사르탄 투여군의 단백뇨 감소효과를 비교·평가한 결과, 24주시점에서 피마사르탄군의 기저시점 대비 알부민뇨가 37.6%(P＜0.0001) 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 이는 로사르탄군과 비교해도 통계적으로 유의미하게 더 높은 감소율이었다(P＜0.0001). 피마사르탄은 이 연구결과를 기반으로 식약처로부터 ‘고혈압 치료요법으로서, 고혈압을 동반한 제2형당뇨병성 CKD 환자의 단백뇨 감소’에 추가로 적응증을 승인받기도 했다.

설폰요소제

한편 ADVANCE 연구에서는 제2형당뇨병 환자를 대상으로 한 집중 혈당조절을 통해 미세혈관합병증, 특히 신장질환 위험을 장기적으로 유의하게 줄일 수 있는 것으로도 보고됐다. 설폰요소제(SU) 계열 혈당강하제 글리클라지드 기반의 집중 혈당조절과 표준요법을 비교한 결과, 글리클라지드군의 미세혈관 및 대혈관합병증 복합빈도가 표준요법군에 비해 10% 낮아 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(hazard ratio 0.90, P=0.01). 특히 글리클라지드 기반요법군의 미세혈관합병증이 표준요법 대비 14%(hazard ratio 0.86, P=0.01) 감소했는데, 신장질환 상대위험도가 21%(hazard ratio 0.79, P=0.006) 낮아진 것이 크게 기여한 것으로 분석됐다.

SGLT-2I·GLP-1RA

혈당강하제 중에서 강력한 신장보호효과를 나타내는 약제는 상대적으로 신규계열에 해당하는 SGLT-2억제제(SGLT-2I)와 GLP-1수용체작용제(GLP-1RA)를 꼽을 수 있다. ADA는 새 가이드라인에서 “신장질환 병력의 제2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제를 권고한다”고 밝힌 바 있다. 대규모 랜드마크 임상연구에서 확인된 각각 계열의 신장보호효과에 근거한 결정이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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