국내 병용처방량

대한고혈압학회의 ‘Korea Hypertension Fact Sheet 2020’을 보면, 국내 항고혈압제 처방패턴의 변화가 뚜렷이 관찰된다. 2018년 기준으로 한 가지 약제를 처방하는 경우(1제요법)가 40.7%였던 반면, 2제 이상의 항고혈압제 처방은 59.3%로 단독치료보다 우위를 점하고 있다. 세부적으로는 2제요법이 43.2%, 3제요법 이상이 16.1%로 두 가지 항고혈압제를 병용하는 경우가 절반 이상을 차지했다.

2제요법 중 계열조합 별로 보면, RAS억제제 + 칼슘길항제(CCB)가 61.1%로 가장 높은 비중이다. 그 뒤로는 RAS억제제 + 이뇨제(22.7%), CCB + 베타차단제(5.0%), RAS억제제 + 베타차단제(4.7%), CCB + 이뇨제(3.4%) 등이 순위를 이었다.

미국·유럽의 변화

한편 미국·유럽 등의 고혈압 가이드라인에서는 항고혈압제 병용 또는 복합제 요법의 적용시점이 앞당겨지고 있다. 결과적으로 양 지역의 심장학계가 혈압 140/90mmhg부터 병용·복합제 요법을 적용할 수 있도록 시기를 앞당긴 셈이 됐다.

미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 지난 2017년 고혈압 가이드라인에서 새롭게 규정한 고혈압 2단계(140/90mmHg 이상)의 환자, 그리고 혈압이 목표치보다 20/10mmHg를 상회하는 경우에 서로 다른 기전의 2개 약제(2제병용 또는 고정용량 복합제)로 치료를 시작하도록 권고했다.

유럽심장학회(ESC)·고혈압학회(ESH)는 2018년 가이드라인에서 혈압 140/90mmHg 이상부터 대부분의 환자에게 2제 병용요법을 권고하는 동시에 순응도를 고려해 단일제형복합제(SPC) 적용을 우선하도록 당부했다. 양 학회는 혈압조절의 유효성과 속도를 개선하기 위해 대부분의 환자에서 SPC 제제로 치료를 시작하도록 권고했다. 가장 선호되는 2제병용은 RAS억제제에 CCB 또는 이뇨제를 더하는 조합이 우수한 점수를 받았다.

RAS억제제 + 이뇨제

계열조합 중에서도 RAS억제제와 이뇨제의 병용은 추가적인 혈압강하 효과를 담보할 수 있는 전략으로 알려져 있다. 미국고혈압학회(ASH) 가이드라인에 따르면, 이뇨제는 초기치료 단계에서 RAS를 활성화시켜 혈관수축과 염분 및 수분저류(salt & water retention)를 야기하는데, RAS억제제를 추가하면 이러한 이뇨제의 약리학적 보상반응(compensatory response)을 상쇄시킨 상태에서 강압효과를 늘릴 수 있다. 항고혈압제 병용선택에 있어 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(ARB)와 이뇨제의 조합이 선호되는 이유이기도 하다.

ADVANCE 

한편 ACEI와 이뇨제 조합의 심혈관 임상혜택을 입증한 대표적 사례는 바로 ADVANCE 연구다. 이 연구에서는 당뇨병 환자를 대상으로 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드의 고정용량 병용요법을 통해 혈압을 강하시킬 경우 치료시작 전 혈압수치에 관계없이 심혈관 및 미세혈관합병증 위험을 유의하게 낮출 수 있다는 것이 입증됐다.

연구는 세계 20개국 제2형당뇨병 환자 1만 1140명을 대상으로 페린도프릴과 인다파미드 병용요법의 주요 심혈관 및 미세혈관합병증 위험감소 효과를 검증했다. 6주간의 시험시작 전 투여기간에서 내약성이 유지된 환자들에게 무작위 방식으로 두 약물의 병용군 또는 위약군에 배정하여 치료 후 비교가 이뤄졌다. 1차 종료점은 대혈관 및 미세혈관사건(심혈관질환 원인 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색증, 신규 또는 악화된 신장질환이나 당뇨병성 안질환)의 복합빈도를 평가했다.

페린도프릴 + 인다파미드

평균 4.3년 추적관찰 결과, 위약군 대비 페린도프릴 병용군의 혈압강하 정도는 5.6/2.2mmHg로 나타났다. 이같은 혈압강하 효과는 합병증 위험감소로 이어져, 병용군의 주요 심혈관 또는 미세혈관사건이 위약군 대비 9% 유의하게 감소했다(병용군 15.5% 대 위약군 16.8%, hazard ratio 0.91, P=0.04).

심혈관질환으로 인한 사망의 상대위험도(relative risk)는 각각 3.8%와 4.6%로 페린도프릴 병용군의 상대위험도가 18% 유의하게 낮았다(P=0.03). 모든 원인으로 인한 사망 역시 병용군에서 14%의 상대위험도 감소효과를 확인할 수 있었다(7.3% 대 8.5%, P=0.03).

ADVANCE-ON 

ADVANCE는 본 연구 외에도 10년에 걸친 장기적인 관찰결과가 더 큰 관심을 받았다. ADVANCE 연구가 종료된 후에, 남은 생존자(1만 1140명 중 8494명)를 대상으로 5.9년(중앙값)의 확대관찰을 진행한 결과다. 본 연구에 이어 확대관찰까지 총 10년에 달하는 관찰에서는 ADVANCE를 통해 적극적으로 혈압을 조절했을 당시의 전체 사망률과 심혈관 원인 사망의 위험감소효과가 계속 유의한 상태를 유지한 것으로 보고됐다(hazard ratio 사망률 0.91, P=0.03, 심혈관 원인 사망 0.88, P=0.04).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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