서론

최대의 블록버스터(blockbuster) 약물이었던 로시글리타존(rosiglitazone)의 당뇨병 시장 퇴출은 당뇨병 신약의 시장 진출에 있어서 심혈관질환에 대한 안전성을 필수조건으로 만들었다. 2009년 이후 미국식품의약국(FDA)에서는 이후 출시되는 모든 당뇨병 신약은 심혈 질환에 대한 안전성 자료를 제출하도록 의무화했다. 이후 DPP-4억제제를 시작으로 GLP-1RA, SGLT-2억제제의 심혈관질환에 대한 안전성 및 효과를 입증하기 위한 임상연구가 진행됐고, 예상치 않았던 많은 새로운 지식을 우리에게 가져다줬다.

본 원고에서는, 최근 핫이슈(hot issue)인 SGLT-2억제제의 심혈관질환과 심부전, 신장병증에 대한 최근까지의 연구결과들을 알아보고, 과연 당뇨병 환자뿐 아니라 비당뇨병 환자에서도 효과가 있을지, 적응증의 확장이 가능할지 알아보도록 하겠다.

당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의
혈관질환, 심부전·신장질환 예방 효과

SGLT-2억제제의 첫 번째 심혈관질환 아웃컴 임상시험(CVOT)은 EMPA-REG OUTCOME 연구다. 7020명의 기저 심혈관질환이 있는 제2형당뇨병 환자들에서 엠파글리플로진(empagliflozin)의 심혈관질환 예방효과를 보았는데, CV death, non-fatal myocardial infarction, stroke으로 정의된 major adverse cardiovascular event (MACE)를 위약군에 비해서 14% 줄였다.

카나글리플로진(canagliflozin)의 CVOT인 CANVAS 연구에는 이전에 심혈관질환이 없는 제2형당뇨병 환자 34.4%가 포함됐는데, 카나글리플로진군에서 MACE가 14% 줄어든 결과를 보였다.

다파글리플로진(dapagliflozin)의 CVOT인 DECLARE-TIMI 58 연구는 대상 환자 중 60%가 이전에 심혈관질환이 없었던 1차예방 환자군이었는데, 통계학적으로 MACE를 의미있게 줄이지는 못했다. 하지만 세 연구를 다 포함해 분석한 메타분석에서는 SGLT-2억제제가 1차 종료점인 MACE를 유의하게 줄이는 것으로 결론지었다.

최근 미국과 유럽의 당뇨병학회 가이드라인에서는 심혈관질환이 있거나, 고위험군일 경우에는 SGLT-2억제제를 우선적으로 고려하도록 권고하고 있으며, 올해 발표된 대한당뇨병학회 진료지침에서도 심혈관질환이 있을 경우 SGLT-2억제제를 우선적으로 고려하도록 권고했다.  

SGLT-2억제제는 EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, CANVAS 연구 등 당뇨병 환자들의 CVOT에서 공통적으로 심부전 위험도를 낮추는 것으로 보고됐다. 세 연구를 통합해서 분석한 메타분석 연구에서 SGLT-2억제제는 심부전 위험도를 31% 줄이는 것으로 보고됐으며, 이런 효과는 무작위 배정이 된 후 거의 첫 주째부터 보여서 항동맥경화증적인 기전보다는 혈류역학적인 기전으로 작용하는 것으로 유추된다.

이런 효과는 이전에 심부전이 있었던 환자나 없었던 환자나 공통적으로 보여서, 심부전을 가진 비당뇨병 환자에서의 효과에 대한 기대감을 갖게 했다. 또한 SGLT-2억제제의 심부전에 대한 효과는 신장기능이 낮을수록 더 효과가 좋은 것으로 나와서, 이 약제가 당뇨병 환자에서 심장과 신장이 서로 영향을 주는 소위 ‘심장-신장 스팩트럼(cardio-renal spectrum)’의 악순환을 끊는 역할을 하는 것으로 생각됐다

EMPA-REG OUTCOMES 연구의 2차종료점으로 분석된 결과에서 엠파글리플로진 투여는 progression to macroalbuminuria, doubling of serum creatinine accompanied by an eGFR of ≤45mL/min/1.73㎡, initiation of renal replacement therapy, or death from renal disease로 정의된 신장 아웃컴(renal outcome)을 39% 줄였고 각각의 종료점을 모두 유의하게 감소시켰다.

CANVAS 연구에서도 카나글리플로진 투여는 sustained 40% reduction in eGFR, the need for renal replacement therapy, or death from renal causes로 정의된 renal outcomes을 40% 감소시켰다. 유사한 효과는 기저에 신장기능이 감소된 당뇨병 환자를 대상으로 한 CREDENCE 연구에서도 관찰됐으며, 모든 연구에서 유의한 eGFR의 감소는 보이지 않아서 SGLT-2억제제의 신장기능에 대한 안전성은 입증됐다.

DECLARE-TIMI 58 연구에서도 다파글리플로진 투여가 renal outcomes을 46% 감소시켜서 당뇨병 환자에서의 SGLT-2억제제의 renal outcomes에 대한 긍정적 효과는 공통적으로 관찰됐다.

미국당뇨병학회 가이드라인에서는 몇 년 전부터 심부전이나 만성콩팥병이 있는 당뇨병 환자에서는 메트포르민 다음 단계로 SGLT-2억제제를 처방하도록 권고했다. 2020년 가이드라인부터는 좌심실박출량(EF)이 45% 이하인 EF가 감소된 당뇨병 환자에서 특히 SGLT-2억제제를 사용하도록 권고해 보다 구체적인 치료전략을 제시하고 있다.

2019년 유럽당뇨병학회 가이드라인에서도 역시 당뇨병이 있는 심부전 환자에서는 SGLT-2억제제를 쓰도록 class I으로 권고하고 있다. 올해 발표된 대한당뇨병학회 진료지침에서도 심부전이 있는 환자나 만성콩팥병이 있는 당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제를 우선적으로 쓰도록 권고했다(그림).

비당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의 심부전 및 신장 예방 효과

당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의 심부전에 대한 유의한 효과는 당뇨병이 없는 심부전 환자에서도 효과가 있을지 의문을 갖게 했다. 다파글리플로진을 EF가 감소돼있는 심부전 환자들에서 투여했던 DAPA-HF 연구에서는 기존의 치료에 다파글리플로진을 추가로 투여했을때, 심혈관 사망(CV death) 또는 HF 악화의 복합변수를 26% 줄이는 놀라운 결과를 가져왔으며, 이 연구에 참여한 환자들 중 당뇨병 환자는 40% 정도였다. 이 연구에서 numbers needed to treat (NNT)는 21명으로, 매우 좋은 효과를 보였다.

EF가 감소된 심부전 환자에서 엠파글리플로진의 효과를 본 EMPEROR-Reduced 연구에서는 엠파글리플로진 투여가 1차 종료점을 25% 줄여줬으며, 이 연구대상자 중 당뇨병 환자는 50%였다. 또한 이 두 연구를 합쳐서 분석한 메타분석에서는 당뇨병이 있는 환자나 없는 환자에서 유사하게 SGLT-2억제제가 심부전 위험도를 25% 감소시키는 것으로 분석되어, 앞으로 SGLT-2억제제가 당뇨병이 없는 심부전 환자에서 치료판도를 바꿀 수 있는 가능성을 보여주었다.

또한 SGLT-2억제제는 앞서 당뇨병 환자에서의 renal outcomes 감소 효과를 관찰해 비당뇨병환자에서의 효과에 대한 기대감을 갖게 했다. DAPA-CKD 연구는 4304명의 eGFR이 25~75mL/min/1.73㎡, 알부민/Cr ratio가 200~5000인 만성콩팥병을 가진 환자에서 다파글리플로진을 투여했을때, sustained decline in the estimated GFR of at least 50%, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes의 복합변수를 보았는데, 이 연구는 유의한 효과의 증명으로 연구 시작 후 2.4년만에 조기종료됐다. 이 연구에는 당뇨병 환자가 67.5% 포함되어 있었는데, 다파글리플로진 투여는 1차 종료점을 39% 감소시켰고, 각각의 종료점도 유의하게 감소시켰다. 또한 이러한 결과는 당뇨병이 있고 없고와는 상관없이 일관되게 관찰됐다.

현재 만성콩팥병 환자에서의 엠파글리플로진의 효과를 보기 위한 EMPA-KIDNEY 연구도 진행 중이며 이 연구의 결과도 기대가 된다.

비당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의 치료제로서의 적응증

DAPA-HF 연구결과에 힘입어 2020년 5월에 미국식품의약국(FDA)에서, 11월에는 EU에서 심부전에 대한 치료제로 승인받았다. 또한 2021년 4월에는 만성콩팥병에 대한 치료제로 FDA의 승인을 획득했다. 이로써, 다파글리플로진은 당뇨병 약제 중에서 처음으로 다른 질병에 대한 공인된 치료제로 승인받게 됐다. 실제로 이런 결과에 대해서 심장전문의나 신장전문의 선생님들의 관심도가 많이 증가되고 있다.

실제로 이제까지, 몇몇 당뇨병 약제들에서 타 질환에 대한 예방효과를 보인 경우들이 있었다. 예를 들면 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)의 뇌졸중이나 치매에 대한 효과라던지, GLP-1RA의 심혈관질환 예방효과가 그 예이다. 하지만 SGLT-2억제제만큼 일관되고, 확실한 효과를 보이는 당뇨병 약제는 없었고, 또한 대부분의 효과들이 당뇨병 환자에만 국한돼 관찰됐다. 당뇨병 약제로 개발됐지만, 좋은 효과가 입증돼 다른 질환에까지 적응증을 받는다는 것은 당뇨병 환자를 보는 의사로서는 가슴뛰는 경험이다. 이로써, 심부전과 만성콩팥병으로 고통받는 환자분들께, 더 많은 도움이 될 수 있다면 좋을 것이다.

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