고용량 스타틴 치료에도 불구하고 심혈관질환 발생은 여전히 70%가량 지속돼 이를 잔존 심혈관 위험(residual cardiovascular risk)이라 표현한다. 이러한 잔존 심혈관 위험을 감소시키기 위해서 HDL cholesterol을 올리는 치료를 시도했으나 실패했다. 이후 멘데리안 무작위 배정 연구와 역학적 연구를 통해서 고중성지방 혹은 중성지질이 풍부한 지단백 (triglyceride rich lipoprotein, 즉 chylomicron remnants, VLDL, IDL)과 이것에 존재하는 remnant cholesterol이 잔존 심혈관 위험을 감소시키기 위한 중요한 목표임이 확인됐다. Remnant cholesterol은 최근 연구에서 심혈관질환 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 중성지방 농도는 이러한 remnant cholesterol 농도와 매우 높은 상관관계를 지니며(상관계수=0.96) 직접적인 측정이 불가능한 remnant cholesterol 농도를 반영한다고 할 수 있다.

중성지방이 스타틴 치료 이후에도 150mg/dL 이상이면 LDL cholesterol 농도에 독립적인 심혈관질환의 위험인자 임이 증명돼 있다. 이러한 배경 하에 최근 잔존 심혈관질환을 감소하기 위한 타겟으로 고중성지방 혹은 remnant cholesterol을 감소시키는 치료가 많이 연구되고 있다.

중성지방을 줄일 수 있는 생활요법(금연, 운동, 건강한 식생활, 탄수화물 줄이기, 포화지방 줄이기, 식이섬유)과  이차적인 중성지방 상승(신증후군, 술, 비만)을 방지하기 위한 노력이 반드시 고려돼야 하며, 이러한 노력에도 불구하고 중성지방이 계속 높으면 현재 치료에 사용되는 대표적인 약제는 fibrates와 omega-3 fatty acid가 있다.

Fibrates는 근육세포와 심장에서 많이 표현되는 peroxisome proliferators-activated receptor(PPAR) alfa nuclear receptor agonist로서 지방산의 beta-oxidation을 유발해 중성지방 생성을 줄이고 더불어 지단백 지방분해효소가 증가돼 중성지방 분해를 촉진해 결과적으로 중성지방 농도가 낮아지게 하며(45~55%까지 감소) 더불어 apo A-1, A-II의 표현 증가에 따른 HDL cholesterol을  증가(10~18%까지)시킬 수 있다.

또한 실험적 연구에서 fibrates는 경화반 형성, 혈관염증, 경화반 안정성과 혈전 형성에 관여하는 핵심 단백질의 표현을 조절해 혈관벽과 지방세포에서 직접적인 죽상동맥경화 억제효과를 보인다. 또한 fibrates는 내피세포 기능을 향상시키며, 염증을 감소시키고, 아디포넥틴을 증가시키고 인슐린 저항성을 개선시킨다. 실제 임상 및 치료 가이드라인에서, 이상지질증 치료에 있어 일차적인 치료목표는 환자의 심혈관질환 존재 유무 및 그 위험도에 따라 LDL cholesterol 목표치를 정하게 되고 스타틴 치료가 일차적인 치료로서 널리 처방되고 있다.

LDL cholesterol 목표치가 달성되면 이차적인 목표치는 non-HDL cholesterol로서 여기에 이용될 수 있는 주요 약제로서 fibrate 계열 약제와 fish oil이 이용된다. 이전에 사용된 gemfibrozil은 스타틴과의 병합치료 시에 rhabdomyolysis의 위험성이 증가돼 그 병용은 제한됐다. 반면 fenofibrate는 스타틴과의 병합치료 시에 그 부작용이 매우 미미해서 실제 임상에서 안전하게 처방이 가능하다.

Fenofibrate는 두 가지의 큰 대규모 무작위 배정 임상연구가 있었다. 당뇨병 환자를 대상으로 한 FIELD(9795명) 연구는 관상동맥질환에 의한 사망과 비치명적 심근경색증 발생을 관찰한 연구로서 fenofibrate는 위약에 비해 일차연구종착점 발생이 HR 0.89 (95% CI [0.75-1.05], P=0.16) 이었다.

또 다른 당뇨병 환자를 대상으로 한 ACCORD-LIPID (5518명) 연구에서도 simvastatin과 fenofibrate 병용은 simvastatin과 위약군에 비해서 일차연구종착점(심혈관계 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌경색)을 유의하게 줄이지 못했다(HR 0.92, 95% CI [0.49-1.080], P=0.32).

이 연구들에서 fenofibrate가 유용하지 못하게 보인 이유로는 FIELD 연구에서 fenofibrate 군에서 스타틴의 투여 빈도가 위약군에 비해 낮았고, 두 연구 모두  너무 낮은 중성지방을 지닌 환자를 포함한 이유(FIELD 153mg/dL, ACCORD-LIPID 연구 162mg/dL) 등이 거론됐다. 흥미로운 것은 중성지방이 높고 HDL cholesterol이 낮은 환자에 대한 이차적 분석에서 fenofibrate 치료는 FIELD 연구에서 상대적 위험도가 27% 감소 (p=0.005)됐으며, 또한 simvastatin을 함께 투여했던 ACCORD-LIPID 연구에서도 상대적 위험도가 31% 감소하는 경향(P=0.057)을 보였다.

이러한 fibrate의 심혈관질환에 이로운 효과는 fibrate 연구의 메타분석에서 증명됐다. 전체 환자군에서 fibrate에 의한 중성지방 감소 정도는 심혈관사건 발생 감소와 유의한 연관성이 있으며, 중성지방이 88.69mg/dL 감소 시 주요 심혈관질환이 54% (95% CI [5-78]) 감소하며, 중성지방이 높은 환자군(＞177.4mg/dL)에서도 주요 심혈관 질환이 43% (95% CI [45-78]) 유의하게 감소됨이 증명됐다(그림 1).

이러한 사실은 5개의 주요 fibrate 대규모 임상연구의 메타분석에서도 중성지방이 204mg/dL 이상이고 HDL cholesterol이 34mg/dL 이하인 환자군에서 주요 심혈관사건 발생이 35% 감소된다고 보고된다. 

또한 fibrates의 대규모 임상연구 18개의 메타분석에서 fibrates는 심혈관사건 발생을 10% 정도 감소시킴이 증명됐으며(HR 0.90, 95% CI [0.82-1.00], P=0.048), 그 중 관상동맥사건 발생은 더 유의하게 감소시켰다(HR 0.87, 95% CI [0.81-0.93], P=0.0001)(그림 2).

더불어, 스타틴 치료와는 달리, fibrates는 microvascular complication 즉,  albuminuria를 15%, 레이저 치료를 필요로 하는 retinopathy 발생을 30%, non-traumatic amputation을 38% 정도 감소시킬 수 있다. 최근 selective PPAR alfa modulator로 pemafibrate가 대규모 임상연구 중에 있다. 이 약제는 기존 fibrates에서 보일 수 있는 간기능 악화와 신기능 악화와 같은 off target 효과가 없어 사용에 더 유용할 것으로 기대되고 있는데 현재 진행중인 대규모 임상 연구 결과를 기대해 본다.

결론적으로, LDL cholesterol과 더불어 중성지방, 중성지방이 풍부한 지단백과 이에 포함된 콜레스테롤은 매우 중요한 심혈관질환의 위험인자이다. 이러한 위험인자를 줄이기 위해서 현재까지 fibrates, 특히 fenofibrate는 중성지방이 높고, HDL cholesterol이 낮은 환자군에서 심혈관질환 위험을 줄일 수 있다.

향후 이보다 더 나은 효과의 새로운 약제가 증명되기 전 까지는 LDL cholesterol 목표달성을 위한 스타틴 치료에 더불어 non-HDL cholesterol 목표달성을 위한 약제로서 fibrates는 임상에서 매우 유용한 약제라고 사료된다.

References

1. Nordestfaard BG, Varbo A. Lipids and cardiovascular disease 3; triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626-635.

2. Han SH, Nicholls SJ, Sakuma I, et al. Hypertriglyceridemia and cardiovascular disease; revisited. Korean Circ J 2016;46:135-144.

3. Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:1875-84.

4. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. NEJM 2010;363:692-4

THE MOST  webmaster@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>