아두카누맙 FDA 승인

2021년 6월 7일 미국식품의약국(FDA)은 알츠하이머병 치료제로 아두가누맙(aducanumab)을 Accelerated Approval했다. 최근 20년만에 처음으로 치료제 개발에 성공했다는 것 뿐만 아니라 aggregated beta-amyloid를 타깃으로 한 항베타아밀로이드 단클론항체(monoclonal antibody)로 알츠하이머의 병태생리에 직접적으로 작용하는 disease modifying therapy로서 처음으로 승인받았다는데 큰 의의가 있다.

부정적인 면으로는 임상 3상시험에서 효과에 대한 근거가 확립되지 않았다는 점, amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)라는 부작용에 대한 우려, 연간 5만 6000달러에 달하는 막대한 치료비 등을 들 수 있다. 또 FDA와 바이오젠간의 의혹 등 끊임없이 이어지는 논란 속에 FDA 자문위원이 사퇴하고, 일부 보험회사에서는 보험 승인을 거부하고, Mount Sinai Health System, Providence Health Care, Cleveland Clinic 등 미국의 대형병원 3곳이 사용을 거부하기도 했다. 우리나라에서는 아두카누맙의 신속사용이 청와대에 청원으로 올라오기도 했으며, 식약처에 바이오젠이 국내 허가를 위해 신청서를 접수했다.

아두카누맙 임상근거

아두카누맙의 개발과정을 살펴보면 CDR 0.5, MMSE 24이상인 경도인지장애 및 경도 알츠하이머치매 환자 3285명을 대상으로 위약, 저용량, 고용량의 3군을 비교하는 ENGAGE(NCT02477800), EMERGE(NCT02484547) 임상 3상 연구가 진행됐다. 2019년에 일차유효성변수를 충족시키지 못할 것이라는 분석이 나오면서 임상이 조기종료됐다가 7개월후에 바이오젠이 EMERGE의 고용량 아두카누맙군(10mg/kg)에서 대조군에 비해 CDR-SB가 0.39점 덜 감소해 22%정도 진행을 늦춘다고 밝혔다. ENGAGE의 고용량군에서는 효과가 관찰되지 않았음에도 바이오젠은 FDA 승인에는 EMERGE 연구결과만으로도 충분하다고 주장했다.

2020년에 FDA는 자문위원회를 구성해 데이터를 다시 리뷰한 결과 승인에 적합하지 않다고 결정을 내렸으나, 다시 normal regulatory pathway에서 accelerated pathway로 변경했다. accelerated pathway는 에이즈치료제나 항암치료제과 같이 심각한 질환이지만 별다른 치료방법이 없는 경우에 surrogate biomarker의 변화를 근거로 임상적인 효과를 예측하여 승인해주는 방식이다.

아두카누맙의 경우에도 PET상에서 beta-amyloid plaques가 대조군에 비해 고용량군에서 EMERGE 64.2%, ENGAGE 53.5% 감소했다. 아밀로이드의 감소가 임상적인 효용성을 나타낼 수 있는 surrogate biomarker인지에 대해서는 논란의 여지가 있다. 항베타아밀로이드 단클론항체인 lecanemab이나 donanemab 임상 2상 연구에서도 아두카누맙과 비슷한 결과를 보인다는 것, 아밀로이드를 감소시키는 것이 임상경과와 조금 더 밀접한 상관성을 보이는 뇌척수액 인산화 타우나 tau PET등의 타우 병리에 영향을 준다는 결과들이 초기에 베타아밀로이드를 감소시키면 병태생리에 영향을 줘서 임상적인 호전이 이루어질 수 있다는 보조적인 근거로 제시되고 있다.

아두카누맙 적응증

FDA는 처음에는 아두카누맙을 광범위한 알츠하이머병에 대해서 사용하도록 했으나 조금 지나서 MCI due to AD or mild AD dementia로 좁혀서 승인했다. 그러나 실제 임상에서 적절하게 사용하기 위한 정보가 부족한 상태이므로 제프리 커밍스를 비롯한 전문가 패널들이 실제 임상연구의 결과를 토대로 최근에 지침을 제시했다. 가장 중요한 두 가지는 기존 임상연구에서 효과를 나타냈던 환자들과 비슷한 적절한 환자군을 선정해 치료효과를 극대화하는 것과 치료과정의 모니터링 및 ARIA와 같은 부작용에 대한 대처다. 임상에서 아두카누맙을 사용하기에 적절한 환자의 기준은 아래와 같다.

1. baseline scale score MMSE 21-30 or equivalent such as MoCA 17-30

2. Amyloid status Amyloid positive PET or CSF findings consistent with AD

3. Genetic testing Genotyping (ApoE) should be discussed with the patient/care partner.  ARIA risk should be described, and the patient's preferences assessed.

4. Neurological examination Non-AD neurological disorders excluded

5. Clotting status Patients on anticoagulants are excluded

6. Concomitant medications can be on standard of care with cholinesterase inhibitors and memantine

7. Baseline MRI Patients should be excluded if there is evidence of acute or subacute hemorrhage, macrohemorrhage, greater than 4 microhemorrhages, cortical infarction (＞1.5 cm), 1 lacunar infarction (＞1.5 cm), ＞ 1 area of superficial siderosis, or diffuse white matter disease

전형적인 만발성 알츠하이머병 이외에 위의 기준을 만족하는 경우 상염색체 우성 유전 알츠하이머병, logopenic aphasia, posterior cortical atrophy, frontal AD등 비전형적인 임상양상을 보이는 알츠하이머병 등에서는 조심스럽게 환자 및 보호자와 충분한 상의를 한 후에 사용해볼 수 있다고 권고하고 있다. 이외에 다운증후군, 루이소체 치매, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 무증상이며 인지기능이 정상이지만 아밀로이드 스캔 양성인 전임상 알츠하이머 환자등에서는 아두카누맙을 근거부족 등의 이유로 사용하지 말 것을 권고하고 있다.

아두카누맙의 부작용으로는 두통(20.5% vs 15.2% in placebo), 설사(8.9% vs 6.8% in placebo), 낙상(15% vs 11.8% in placebo), amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)등이 있었다. 대부분의 경우 ARIA는 무증상(74%)인 경우가 많으나 메스꺼움, 혼란, 두통, 시력 저하 등의 증상이 나타날 수 있으며 드물게 발작과 같은 심각한 증상도 유발할 수 있다. 증상이 있는 ARIA인 경우, 치료를 일시 중지한 후 임상적인 평가 및 신경학적 검사를 시행해야하며 1개월마다 뇌자기공명영상을 찍어야 한다. APOE의 유전자 중 E4 변형이 ARIA 위험성을 두 배 높인다고 한다.

아두카누맙을 적절히 치료에 이용하기 위해서는 조기 알츠하이머병을 진단하는데 유능한 경험이 풍부한 임상의, 아밀로이드 PET이나 뇌척수액 검사를 시행하고 이를 해석하는 전문가, MRI를 통해 ARIA의 인지 및 대처가 가능한 전문가, 유전학적 상담 등의 인프라가 필요하다. 마지막으로 가장 중요한 것은 아두카누맙을 임상에서 적절히 사용하기 위해서는 임상의가 진단 및 치료 논의에 환자 및 보호자를 적극적으로 참여시키고 교육이나 서포트를 통해서 안전하게 환자 중심의 진료가 이루어지도록 하는 것이다. 

References

1. Cummings J, Salloway S. Aducanumab: Appropriate use recommendations. Alzheimers Dement. 2021 Jul 27.

2. Rabinovici GD. Controversy and Progress in Alzheimer's Disease - FDA Approval of Aducanumab. N Engl J Med. 2021 Jul 28.

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