ENVISAGE-TAVI AF 

14개국 173곳의 의료기관에서 5일 이내에 성공적인 TAVI를 받았고 경구용 항응고제 적응증에 해당하는 심방세동 환자 1426명이 연구에 모집됐다. 평균 나이는 82.1세였고, 47.5%가 여성이었다. 이들은 에독사반 1일 60mg 복용군과 VKA 복용에 각각 713명씩 무작위 분류됐다. 환자들은 의료진의 판단에 따라 이중항혈소판요법을 최대 3개월 동안 받거나 단일항혈소판요법을 무기한으로 적용했다.

미국 이외 지역의 경우, 크레아티닌청소율(CrCl)이 15~50mL/min이거나 체중이 60kg 이하, P-당단백질 억제제를 병용하고 있다면 에독사반 용량을 30mg으로 감량할 수 있었다. 연구에서 에독사반 30mg 치료에 적합한 환자는 46.4%를 차지했다. PPI를 복용한 환자는 릭시아나군 71.7%, VKA군 69.0%로 두 군이 비슷했다.

유효성 1차종료점은 모든 원인에 의한 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 전신 혈전색전증, 판막 혈전증, 주요출혈 등을 종합해 평가했다. 안전성 1차종료점은 주요출혈이었다.

연구에서는 유효성 또는 안전성 종료점에 대한 비열등성을 먼저 확인했다. VKA군 대비 에독사반군의 비열등성 기준은 95% 신뢰구간(CI)의 최대 경계치가 1.38을 초과하지 않는 경우로 정의했다. 에독사반군의 유효성에 대한 우월성 평가는 주요출혈과 관련해 VKA군 대비 비열등성 및 우월성을 확인했을 때 진행했다.

유효성·안전성 결과 엇갈려

548일(중앙값)의 추적관찰 동안 유효성 1차종료점 발생률은 100인년(person-years)당 에독사반군 17.3명 대 VKA군 16.5명이었다. 이를 토대로 평가한 결과, 에독사반군은 VKA군과 비교해 비열등성 기준을 충족했다(HR 1.05, 95% CI 0.85~1.31, P=0.01 for noninferiority).

모든 원인에 의한 사망 또는 뇌졸중 발생률은 100인년당 에독사반군 10.0명, VKA군 11.7명으로 두 군 간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(HR 0.85, 95% CI 0.66~1.11). 판막 혈전증은 두 군 모두 보고되지 않았다.

그러나 주요출혈 발생률은 100인년당 에독사반군 9.7명 대 VKA군 7.0명으로, 에독사반이 1.40배 높았으며 비열등성 기준을 달성하지 못했다(HR 1.40, 95% CI 1.03~1.91, P=0.93 for noninferiority). 이 같은 차이가 나타난 이유는 에독사반군의 위장관출혈 발생위험이 VKA군보다 2.03배 유의하게 높았기 때문으로 분석됐다(HR 2.03, 95% CI 1.28~3.22). 주요출혈과 관련해 VKA군 대비 에독사반군의 비열등성을 입증하지 못하면서 유효성에 대한 에독사반군의 우월성 평가는 이뤄지지 않았다.

용량조절·항혈소판제 병용 등이 변수

단 에독사반 30mg 복용기준에 부합하고 항혈소판제를 투약하지 않은 환자그룹에 대한 2차분석에서는 에독사반군과 VKA군 간 NACE 또는 주요출혈 발생위험이 통계적으로 의미 있는 차이가 없었다. 치료에 따른 위험 대비 혜택을 평가했을 때 해당 환자군은 에독사반 치료가 적절할 수 있다는 게 연구팀의 설명이다.

연구를 진행한 미국 마운트시나이아이칸의대 George Dangas 교수는 “성공적인 TAVI 후 경구용 항응고제 적응증에 해당하는 심방세동 환자군에서 에독사반의 유해임상사건 관련 1차종료점 발생위험은 VKA와 비교해 비열등했다”면서도 “에독사반은 전체 환자군의 주요출혈 위험상승과 연관됐다”고 설명했다.

그는 이어 “용량조절 기준을 충족하고 항혈소판제를 병용하지 않는 환자군의 경우 에독사반이 출혈에 미치는 영향이 약화됐다”며 “이러한 특성의 환자에게는 에독사반이 합리적이고 적절할 수 있다”고 밝혔다.

프랑스 파리 소르본대학 Jean-Philippe Collet 교수는 “이번 연구에서 에독사반은 VKA와 비교해 비열등성을 입증했고 관련 NOAC 연구 중 유일한 긍정적 결과”라면서도 “그러나 주요출혈이 더 많이 발생해 환자 자격 기준이 제한된다”고 설명했다.

그는 “TAVI 후 NOAC 결과가 모두 동일하다는 것은 거의 불가능하기 때문에 임상에서는 NOAC을 투약하도록 변경하는 것이 까다롭다”면서 “NOAC의 안전성은 용량 및 항혈소판제 병용에 따라 달라지고 가이드라인을 업데이트할 시기인지는 확실하지 않다”고 지적했다.

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