LVEF ＞ 40% 대상

EMPEROR-Preserved 연구에서는 18세 이상, 만성 심부전(NYHA Ⅱ~Ⅳ), 좌심실 박출량 40% 초과인 이들을 대상으로 했다. 이와 함께 12개월 이내 심부전으로 인한 입원 병력,  NT-proBNP 심방세동 비동반 시 300pg/mL 이상(심방세동 동반 시 900pg/mL 초과), 6개월 이내 구조적 심질환 또는 12개월 이내 심부전으로 인한 입원, 경구용 이뇨제를 처방받고 있을 경우 안정된 용량 복용 여부도 선별 기준에 포함시켰다.

이에 따라 연구에서는 1만 1583명에 대한 선별검사를 진행했고, 최종 5988명을 연구에 포함돼 1:1로 엠파글리플로진 10mg군(2997명)과 위약군(2991명)으로 분류됐다. 평균 추적관찰 기간은 26.2개월, 평균 연령은 72세, 여성 비율은 45%였다. NYHA Ⅱ단계 환자는 82%, 평균 좌심실 박출량은 54.3%, 제2형당뇨병 동반율은 49%, 추정사구체여과율(eGFR) 60mL/min/1.73㎡ 미만 비율은 50%, 심방세동 동반율은 51%였다.

추가적으로 인종 비율은 76%는 백인, 14%가 아시아인이었다. 지역적으로 북미 지역 인구는 12%, 유럽 지역 인구는 45%, 아시아 인구는 11%, 라틴 아메리카 인구는 25%였다.

심부전 입원 위험 ↓

1차 종료점은 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 종합적인 발생률이었다. 1차 종료점 발생률을 비교한 결과 엠파글리플로진군은 13.8%, 위약군은 17.1%로 엠파글리플로진군의 위험이 21% 낮았다(HR 0.79, 95% CI 0.69-0.90, P＜0.001). 세부적으로 심혈관 사망 발생률은 각각 7.3%, 8.2%(HR 0.91, 95% CI 0.76-1.09), 심부전 입원 발생률은 8.6%, 11.8%(HR 0.71, 95% CI 0.60-0.83)로 심부전 입원 발생 위험 감소가 1차 종료점 발생률에서 주요한 역할을 한 것으로 나타났다.

2차 종료점 분석 결과에서도 동일한 내용이 확인됐다. 전체 심부전 입원 발생건수는 엠파글리플로진군 407건, 위약군 541건으로 유의한 차이를 보였다(HR 0.73, 95% CI 0.61-0.88, P＜0.001). 이와 함께 연간 평균 eGFR 감소 정도는 엠파글리플로진군 -1.25±0.11mL/min/1.73㎡, 위약군 -2.62±0.11mL/min/1.73㎡로 엠파글리플로진군의 신장기능 감소속도가 유의하게 느렸다(p＜0.001).

이와 함께 종합적인 신장 아웃컴 발생률은 각각 3.6%, 3.7%(HR 0.95, 95% CI 0.73-1.24), 모든 원인 사망률은 14.1%, 14.3%(HR 1.00, 95% CI 0.87-1.15), 전단계 당뇨병 환자에서 새로 발생한 제2형당뇨병 발생률은 12.0%, 14.0%(HR 0.84, 95% CI 0.65-1.07)로 나타나 전반적으로 엠파글리플로진군에서 긍정적인 경향이 확인됐다.

연구에서는 베이스라인 환자 특징에 따른 하위분석도 진행했다. 그 결과 전반적인 하위 분석에서도 엠파글리플로진의 효과는 일관된 경향을 보였다. 특히 제2형당뇨병 동반 여부에 무관하게 효과를 보였다. 단 좌심실 박출량이 높은 환자, 70세 미만 환자, 남성 환자, BMI 30kg/㎡ 이상 등 일부 환자에서는 엠파글리플로진의 효과가 완화되는 경향을 보였다. 

연구의 임상적 의미는…

EMPEROR-Preserved 연구팀은 이 연구가 우선 박출량 보존 심부전(HFpEF)에 대한 치료효과를 확인한 최초의 3상임상이라는 점에서 의미가 있다고 강조했다. 박출량 감소 심부전(HFrEF)에 치료효과를 보인 칸데사르탄, 스피로놀락톤, 사쿠비트릴/발사르탄 등은 이전 HFpEF 환자 대상 임상시험에서 심혈관 사망 및 심부전 입원에 대해 명확한 차이를 보여주지 못했고(10~15% 수준), 통계적 유의성도 경계선상에서 확보했다는 지적이다. 또 이 연구들의 하위분석에서 좌심실 박출량 40~49%에서 혜택이 제시됐지만, 임상적으로 이 수준의 좌심실 박출량 범위는 HFpEF보다는 HFrEF에 더 가깝다고 부연했다.

게다가 SGLT-2억제제인 엠파글리플로진이 EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced 연구에서 HFrEF에 대한 명확한 혜택을 보인 가운데 HFpEF에 대한 효과도 확인해 넓은 범위의 심부전에 대한 엠파글리플로진의 근거를 확보했다는 점에서도 의미를 찾을 수 있다.

연구 관련 평론(NEJM. 2021)에서는 “EMPEROR-Preserved 연구가 엠파글리플로진이 좌심실 박출량이 약간 감소한 심부전 환자와 보존된 심부전 환자 모두에서 효과적일 수 있다는 점을 뒷받침해주고 있다”고 강조했다. 이 내용은 EMPEROR-Reduced 연구와 EMPEROR-Preserved 연구를 통합해 9718명의 환자를 분석한 EMPEROR-Pooled 연구에서도 확인됐다. EMPEROR-Pooled 연구에서는 엠파글리플로진이 좌심실 박출량이 25~65%인 심부전 환자의 최초 심부전 입원 위험을 약 30% 감소시킨 것으로 나타났다.

단 EMPEROR-Pooled 연구에서도 좌심실 박출률이 65% 이상인 환자에서는 명확한 혜택이 확인되지 않았다. 이에 관련해 연구 주요 저자인 베일러의대 Milton Packer 교수는 “좌심실 박출량이 65% 이상인 환자에서 고령 비율이 높았고, 나트륨 이뇨 펩타이드 수치가 낮으면서 허혈성 심질환이 없는 고혈압 여성 환자 비율이 높았고, 심방세동 동반율도 높았다”며 이에 대한 추가적인 분석이 필요하다고 제언했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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