“LDL-C 낮게, 더 낮게”

ESC·EAS는 새 가이드라인에서 “심혈관질환 병력의 초고위험군(very high risk)에서 2차예방을 위해 LDL콜레스테롤을 기저치의 50% 이상과(and) 55mg/dL 미만까지 조절하도록 권고한다(Class I, Level A)”고 밝혔다. 2016년 유럽판을 비롯한 대부분의 이전 콜레스테롤 가이드라인에서 초고위험군에게 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만조절을 권고했던 것과 크게 다르다.

또한 기저치 대비 50% 이상 ‘또는(or)’ 55mg/dL 미만으로 조절이 아니라 ‘과(and)’라는 표현을 사용해 두 가지 전략을 임상의들의 선택에 맡긴 것이 아니라 동시에 모두 타깃 만큼 조절하도록 당위성을 부여한 것도 특징이다.

40mg/dL 미만조절

가이드라인에서 주목을 끈 부분은 LDL콜레스테롤 40mg/dL이 언급된 대목이다. ESC·EAS는 “스타틴 기반요법 최대내약용량 치료에도 불구하고 2년 이내에 두 번째 혈관질환을 경험한 ASCVD 환자의 경우, LDL콜레스테롤 40mg/dL 미만 목표치를 고려해볼 수도 있다(IIb, B)”고 권고했다.

40mg/dL 미만조절의 가능성이 언급된 환자그룹은 스타틴 치료로 LDL콜레스테롤 조절하고 있음에도 심혈관질환이 재발하는 경우로, 미국임상내분비학회(AACE)가 앞서 정의한 심혈관질환 극위험군과 거의 일치한다.

100→70→55mg/dL

심혈관질환 병력자에 대한 LDL콜레스테롤 목표치는 과거 100mg/dL에서 70mg/dL 미만으로까지 내려왔다가, AACE와 ESC를 거치면서 계속 조정을 받고 있다. 이러한 결정에는 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 검증한 IMPROVE-IT 연구가 근거 중 하나로 작용한다.

IMPROVE-IT 연구에서는 기존 스타틴 치료에 비스타틴계인 콜레스테롤 흡수억제제를 병용해 치료한 결과, LDL콜레스테롤을 53mg/dL까지 낮출 수 있었다. 이렇게 공격적인 치료로 심혈관사건은 유의하게 예방할 수 있었고, 부작용 위험도 크지 않았다.

극한 강하 따른 부작용 위험은?

PCSK9억제제 임상시험에서는 LDL콜레스테롤을 20~30mg/dL 선까지 낮춰 심혈관질환을 예방한 사례도 있다. LDL콜레스테롤을 20mg/dL까지 낮추는 강력한 치료가 가능해지면서 안전성 문제도 다시 조명되고 있다. PCSK9억제제는 스타틴보다 강력한 지질저하 효과로 주목받고 있는데, LDL콜레스테롤을 현재의 기준치 미만으로 엄격히 낮췄을 때 이상반응을 우려하는 주장이 있었다. LDL콜레스테롤 강하와 관련한 ‘Lower is better’ 전략의 경계치를 규정하기 위한 논쟁이다.

IMPROVE-IT 연구에서는 에제티미브 병용요법을 통한 55mg/dL 미만의 공격적인 지질저하 치료에도 대조군 대비 부작용 위험은 증가하지 않았다. PCSK9억제제 관련 연구에서도 LDL콜레스테롤을 최대 30mg/dL 미만으로 강하한 결과 신경인지기능장애와 같이 우려했던 부작용 위험은 높지 않았다.

스타틴 단독

스타틴은 강력한 LDL콜레스테롤 강하효과를 기반으로 힘의 대결, 즉 정면승부를 펼친다. 현재 LDL콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방은 ‘The Lower, The Better’의 개념이 정석으로 받아들여지고 있기 때문에 심혈관질환과의 싸움에서 스타틴의 승산이 상당히 높다. 이렇듯 무적의 스타틴이지만, 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 예방이라는 궁극적인 목적의 달성에 한계가 없는 것은 아니다. 스타틴 자체의 한계라기보다는, 다양한 루트와 병태생리의 이상지질혈증을 막아내기에 벅차다는 것으로, 단독요법의 한계라고 보는 게 맞다.

영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수에 따르면, 유럽의 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있다. 문제는 이 가운데 상당수의 환자들이 지질 목표치 달성에 실패한다는 것이다. 가이드라인이 목표치로 제시한 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달하는 환자의 비율이 21%에 그친다. 나머지는 스타틴 단독요법으로 LDL콜레스테롤을 충분히 조절하지 못하고 있다.

스타틴 + 비스타틴계 

스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 경우에는 이를 대체하거나 힘을 보탤 수 있는 새로운 전략이 필요하다. 이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. △스타틴의 용량을 높이든지 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하든지다.

스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려해야 한다. 스타틴 표준용량에 2배씩 용량을 증가시키는 경우, 각각의 증량단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다. 반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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