고려의대 김남훈 교수(고대안암병원 내분비내과)

배경

작년에 대한당뇨병학회(KDA) 2021년 당뇨병 진료지침 7판이 새롭게 출간됐다. 2019년 당뇨병 진료지침 6판 이후에 개정된 가이드라인이므로 2019년에서 2021년 사이 출판된 새로운 임상적 근거를 충실히 반영했다. 그 동안 당뇨병신장질환의 치료 및 관리에 있어서는 오랜 기간 특별한 변화가 없었다.

제2형당뇨병 환자에서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 및 안지오텐신II수용체차단제(ARB)의 신장질환 진행 억제의 효과가 발표된 것이 2000년경이었던 것을 생각해보면 무려 20여년간 새로운 치료제가 없었다고 해도 과언이 아닐 것이다.

하지만 2015년 이후 새로운 약제들의 임상적 근거들이 추가되면서 당뇨병신장질환의 치료는 일대 전환기를 맞고 있다고 할 수 있다. 2022년 1월에는 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인의 업데이트가 있었다. 전반적인 기조에 있어서 대한당뇨병학회 가이드라인과 큰 차이를 보이지 않으나, 약제 선택의 기준이라든지 새로운 약제의 권고 수준에 있어 차이가 나는 부분이 존재한다.

당뇨병 신장질환의 진단과 추적 검사

당뇨병 신장질환의 진단은 이전과 동일하다. 사구체여과율 60mL/min/1.73㎡ 미만, 혹은 알부민뇨가 있는 경우를 당뇨병 신장질환으로 진단한다. 사구체여과율은 혈청 크레아티닌을 이용한 공식으로 계산하는데, Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration(CKD-EPI)법이 일반적으로 선호된다. 알부민뇨는 무작위 소변에서 측정된 알부민과 크레아티닌의 비 (UACR)를 통해 진단하는 것을 권고하며 UACR이 30mg/g 이상일 때 알부민뇨가 있다고 판단한다. 소변알부민배설의 변동성 때문에 6개월 동안 3회의 검사에서 적어도 2회 이상 증가돼 있어야 알부민뇨라고 확진한다. 모든 당뇨병 환자에서 UACR과 사구체여과율은 최소 1년마다 검사하는 것을 권고한다.

당뇨병신장질환의 약물 치료 

1) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 억제제  

사구체여과율 60mL/min/1.73㎡ 미만이거나 UACR 300mg/g 이상의 알부민뇨가 있는 당뇨병 환자의 혈압 치료제로 당뇨병 신장질환 진행에 억제효과가 규명된 ACEI 또는 ARB가 권고된다. 좀 더 낮은 수준의 알부민뇨(UACR 30~300mg/g)를 가진 환자에게서는 ACEI나 ARB가 알부민뇨의 진행을 억제한다고 밝혀졌으나, 말기신질환 발생 억제 효과는 명확하지 않다. 반면 알부민뇨 존재 여부와 관계없이 혈압이 정상인 당뇨병 환자에서는 ACEI나 ARB는 당뇨병신장질환의 발생을 억제하지 못해 일차예방 목적으로는 권고되지 않는다.

2) SGLT-2억제제 

당뇨병 신장질환의 새로운 진료지침에서 가장 큰 변화는 SGLT-2억제제 사용과 관련한 것이다. EMPA-REG OUTCOME 연구에서 확인된 SGLT-2억제제의 신장질환 진행 억제의 효과는 DAPA-CKD 연구를 통해 더욱 공고해졌으며, 이를 통해 만성신장질환이 있는 제2형당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의 우선적 사용을 권고하게 됐다.

대규모 무작위배정 임상시험 및 메타분석에 의거하여 종합적으로 평가하였을 때, SGLT-2억제제는 제2형뇨병 환자에서 신장질환의 진행을 억제하는 효과가 있으며, 알부민뇨의 진행, 사구체여과율의 악화, 신대체요법의 시작 등 다양한 수준에서 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보인다. 근거가 되는 대규모 임상시험이 대부분 심혈관질환이 있거나, 심혈관질환의 고위험군, 혹은 만성신장질환이 있는 제2형당뇨병 환자였으므로 해당 환자군에서의 우선적 사용을 고려할 수 있다.

SGLT-2억제제 사용을 권고하는 사구체여과율 수준과 UACR 수준에 대해서는 ADA와 KDA 가이드라인에 차이가 있다. EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, DAPA-CKD 연구에서 SGLT-2억제제의 종합적 신장종결점에 대한 효과는 사구체여과율 수준, UACR 수준과 관계없이 이득이 있는 것으로 확인됐고, 이를 바탕으로 KDA 가이드라인에서는 사구체여과율 60mL/min/1.73㎡ 미만이거나 UACR 30mg/g 이상의 알부민뇨가 있는 환자에서 SGLT-2억제제 사용을 권고한다.

ADA는 만성신장질환 환자를 대상으로 한 DAPA-CKD 및 CREDENCE 연구에 높은 근거 수준을 적용해, 이 연구의 대상자였던 사구체여과율 25mL/min/1.73㎡ 이상, UACR 300mg/g 이상인 당뇨병 신장질환 환자에서 SGLT-2억제제의 우선적 사용을 권고한다. 따라서 KDA 가이드라인에서 SGLT2 억제제 권고 범위가 더 넓은 것을 알 수 있다.

3) GLP-1수용체작용제

SGLT-2억제제와 마찬가지로 GLP-1수용체작용제 또한 여러 대규모 심혈관질환 임상시험에서 신장 보호 효과가 관찰된 바 있다. 하지만 SGLT-2억제제와 달리 신장질환 종결점을 일차종결점으로 하는 직접적인 연구가 아직 없으므로 근거 수준은 다소 낮다고 할 수 있다. 또한 신장질환종결점의 정의에 거대단백뇨의 발생이 포함되었고, GLP-1수용체작용제의 신장보호효과는 거대단백뇨 발생 억제 효과에 의존적이었다는 한계를 갖는다. KDA 가이드라인에서는 당뇨병 신장질환 환자에서 SGLT-2억제제 사용이 어려운 경우, 혹은 보다 적극적인 혈당강하가 필요한 경우 지속형 GLP-1수용체작용제를 2차 약제로 권고했다. 하지만 2022 ADA 가이드라인에서는 주 권고안에 GLP-1수용체작용제의 직접적 언급이 빠졌다. 현재 또다른 GLP-1수용체작용제인 세마글루타이드의 대규모 임상시험 (FLOW연구, 신장종결점을 일차 종결점으로 진행하는 임상시험)이 진행 중이므로 이 연구의 결과를 기다려볼 필요가 있겠다.

4) 미네랄코르티코이드 수용체 억제제(MRA) 

2022 ADA 가이드라인에서 주목할만한 변화는 미네랄코르티코이드 수용체 억제제인 피네레논(finerenone)에 대한 언급이다. FIDELIO-DKD 연구에서 피네레논의 신장질환 진행 억제 효과가 확인됐고, 따라서 ADA에서는 신장질환 진행을 억제하기 위해 SGLT-2억제제 다음으로 2차 약제로서 피네레논을 권고했다. 하지만 이 약제는 한국에 출시되지 않았기 때문에 국내 환자들을 대상으로 권고하기에는 현재로서는 무리가 있다.

결론

앞서 살펴본 바와 같이 최근에 발표된 다양한 임상시험의 결과들로 인해 당뇨병 신장질환의 진료지침에 괄목할 만한 변화가 있었다. 특정 계열 약제의 사용이 신장질환 진행을 억제한다는 것은 당뇨병 치료에 있어 패러다임의 전환이라고 할 만하다. 특히 SGLT-2억제제는 그동안 치료가 어렵다고 알려진 당뇨병 신장질환의 진행 억제에 대해서 의미있는 진전을 보여줬다. 그러나 모든 대규모 임상시험이 지금까지 알려졌던 기본 치료(혈압과 혈당, 이상지혈증의 조절) 위에 세워진 근거라는 점을 다시 한 번 상기할 필요가 있다.

References 

1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.

2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, W F Keane, W E Mitch, H H Parving, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

3. E J Lewis, L G Hunsicker, W R Clarke, T Berl, M A Pohl, J B Lewis, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):851-60.

4. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.

5. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, R Gomis, S Andersen, P Arner, et al. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

6. Mauer M, Zinman B, Gardiner R, Samy Suissa, Alan Sinaiko, Trudy Strand, et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009;361:40-51.

7. ONTARGET Investigators; Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Leanne Dyal, Ingrid Copland, Helmut Schumacher, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.

8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323-34.

9. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-57.

10. Heerspink HJL, Stef?nsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020;383:1436-46.

11. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA Cardiol 2021;6:148-158.

12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-39.

13. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, et al. SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845-854.

14. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48.

15. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-30.

16. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776-85.

17. Muskiet MHA, Tonneijck L, Huang Y, Liu M, Saremi A, Heerspink HJL, et al. Lixisenatide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: an exploratory analysis of the ELIXA randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859-69.

18. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605-17.

THE MOST  webmaster@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>