SGLT-2억제제의 위치

SGLT-2억제제는 제2형당뇨병 성인 환자 에 대한 주요 치료전략이다. 가이드라인에서는 SGLT-2억제제가 혈당강하 효과는 유의하게 담보하지만 저혈당증 위험은 없고, 체중 감소효과를 보이는 약물이라고 정리했다. 특히 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)과 심부전 위험에 혜택이 있고, 당뇨병성 신장질환 진행에도 혜택을 보였다는 점을 강조했다.

이런 SGLT-2억제제의 약물특성은 제2형당뇨병 성인환자 치료 알고리듬에도 그대로 반영됐다. 알고리듬에서는 큰 틀에서 환자의 동반질환, 환자중심 치료인자를 고려해 1차 치료전략을 결정하고 전반적으로 메트포르민과 통합적 생활습관개선을 권고한 가운데 ASCVD 및 ASCVD 고위험군, 심부전이나 만성신장질환 동반 여부에 따라 치료전략을 구분했다.

가이드라인에서는 ASCVD가 있거나 심부전 또는 만성신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에게는 SGLT-2억제제를 우선적으로 사용할 것을 권고했다. 특히 만성신장질환 환자에서는 알부민뇨가 있는 경우에는 만성신장질환 진행 예방을 위해, 알부민뇨가 없는 경우에는 심혈관 위험을 감소시키기 위해 SGLT-2억제제를 사용하도록했다.

한편 ASCVD가 없고, 심부전이나 만성신장질환이 동반되지 않은 환자에서도 SGLT-2억제제는 저혈당증 위험을 최소화하고 체중감소 효과를 기대할 수 있는 약물로 권고됐다.

엠파글리플로진의 심혈관 혜택

- EMPA-REG OUTCOME 디자인

가이드라인에서는 제2형당뇨병 성인 환자 치료 알고리듬은 치료전략의 심혈관 위험 감소 및 혈당관리 효과에 초점을 맞췄고, 이런 맥락에서 SGLT-2억제제를 ASCVD 환자와 심부전, 만성신장질환 고위험군에게 우선적으로 권고했다고 밝혔다.

SGLT-2억제제인 엠파글리플로진의 심혈관 혜택에 대한 주요근거는 EMPA-REG OUTCOME 연구다. EMPA-REG OUTCOME 연구는 제2형당뇨병과 심혈관질환이 있었던 환자를 대상으로 한 위약이랑 비교한 무작위임상시험다. 한국을 포함한 42개국 590개 의료기관에서 모집된 7028명을 엠파글리플로진(10, 25mg) 또는 위약군으로 나눠 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중(3-point MACE)의 첫 발생을 1차 종료점으로 평가했다.

- EMPA-REG OUTCOME 대상 환자

대상 환자들은 대부분 당뇨병 유병기간이 길었고, 제2형당뇨병과 심혈관질환에 대한 치료경험이 있었다. 대상 환자들의 당화혈색소(A1C)는 7.0~10.0%였고 평균 A1C는 8.07%였다. 평균 연령은 63.1세, 백인 비율은 72.4%, 남성 비율은 71.5%였다. 당뇨병 유병기간은 10년 이상이 57%로 가장 많았고, 5~10년 사이는 24%, 5년 이하는 18%였다.

74%의 환자들이 메트포르민을 복용하고 있었고 설포닐우레아(SU) 제제를 복용한 환자도 42%나 됐다. 인슐린 투여 환자 비율도 48%였다.

대부분 환자들은 심혈관질환 이환 병력이 있거나 동반하고 있었다. 관상동맥질환  병력율은 75%, 심근경색증 병력은 46%, 뇌졸중 유병률은 24%, 심부전 환자는 10%였다.

- EMPA-REG OUTCOME 임상적 혜택

평균 3.1년 관찰결과, 1차 종료점인 3-point MACE(심근경색증, 뇌졸중, 심혈관사망) 발생위험은 엠파글리플로진에서 위약군 대비 14% 유의하게 낮았다(엠파글리플로진군 10.5% vs 위약군 12.1%, P=0.04). 주요 2차 종료점인 4-point MACE 위험도 21% 낮았다. 세부적으로 심혈관 원인 사망은 38% 낮았고 심근경색증 위험은 23%, 모든 원인 사망 위험은 32% 낮았다.

엠파글리플로진의 심부전 혜택

- EMPA-REG OUTOME 심부전 혜택

엠파글리플로진의 임상적 비중을 높여준 주요 혜택은 심부전 입원 위험 감소다. EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 심부전 입원율을 위약군 대비 35% 낮춘 것으로 보고됐다.

이후에 발표된 하위분석에서는 더 상세한 결과가 제시됐다. 베이스라인의 심혈관 위험에 따라 엠파글리플로진의 효과를 평가한 연구(Circulation. 2019)에서는 TIMI 2차예방을 위한 위험점수 정도에 따라 환자들을 구분해 심혈관 사망, 모든 원인 사망, 3-point MACE, 심부전 입원 위험을 분석했다.

EMPA-REG OUTCOME 연구 대상 환자 중 65%가 심근경색증이나 뇌졸중 병력이 있었고 TIMI 2차예방 위험점수에 따른 심혈관위험 저위험군(2점 이하), 중간위험군(3점), 고위험군(4점), 초고위험군(5점 이상) 비율은 각각 12%, 40%, 30%, 18%로 나타났다. 분석결과 위약군에서 3-point MACE 발생률은 각각 7.3%, 9.4%, 12.6%, 20.6%로 위험도가 높을수록 증가하는 경향을 보였다. 하지만 베이스라인의 심근경색증이나 뇌졸중 여부, TIMI 위험점수에 무관하게 엠파글리플로진은 위약 대비 일관되게 심혈관 사망, 모든 원인 사망, 3-point MACE, 심부전 입원 위험을 감소시킨 것으로 나타났다.

또 이전의 하위분석(AHA 2015)에서는 기저시점의 심부전 여부에 관계없이 위약 대비 엠파글리플로진의 심부전 입원율 또는 심혈관 원인 사망률은 34%(hazard ratio 0.66, P＜0.00001), 심부전 입원율·사망률은 39%(0.61, P＜0.00001) 유의하게 감소했다. 기저시점에서 심부전이 없었던 환자그룹(90%)의 경우는 엠파글리플로진의 심부전 입원율이 41% 유의하게 낮았으며, 심부전이 없었던 그룹(10%)에서는 25% 낮은 경향을 보였다.

- EMPEROR-Reduced

엠파글리플로진의 심부전 혜택을 확인한 주요 근거로는 EMPEROR-Reduced 연구가 꼽힌다. 이 연구에서는 제2형당뇨병 동반하거나 그렇지 않은 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자를 모집했다. 총 3730명의 환자가 모집됐고 엠파글리플로진 10mg 1일 1회 복용군(엠파글리플로진군, 1863명) 또는 위약군(1867명)으로 1:1 무작위 분류됐다.

대상 환자들은 NYHA class Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 심부전이면서 좌심실박출량이 40% 이하인 이들이었다. 전체 환자 중 좌심실박출량이 30% 미만인 비율은 70%였고 평균 좌심실박출량은 27%였다. 당뇨병 동반율은 50%(1856명)였고 전기당뇨병 유병률은 16%였다. 평균 연령은 엠파글리플로진군 67.2세, 위약군 66.5세였고 백인 비율은 각각 71.1%, 69.8%, 남성 비율은 76.5%, 75.6%, 심장재동기화  치료를 받은 환자는 11.8%, 11.9%였다.

평균 추적관찰 기간은 1.3년이었다. 관찰결과, 심혈관 사망 또는 심부전 입원위험은 엠파글리플로진군 19.4%, 위약군 24.7%로 엠파글리플로진군의 상대위험도가 25% 유의하게 낮았다(HR 0.75, 95% CI 0.65-0.86, P＜0.001). 또한 2차 종료점으로 모든 심부전으로 인한 입원(처음 또는 재입원)을 평가한 결과, 엠파글리플로진군의 상대위험도가 위약군과 비교해 30% 낮았으며(0.70, 0.58-0.85) 이는 통계적으로 유의한 차이였다.

세부적으로 심혈관 사망위험은 엠파글리플로진이 위약 대비 8%, 모든 원인 사망 위험은 8% 감소해 큰 격차를 보이진 않았지만, 심부전 입원 위험은 엠파글리플로진군에서 31%(0.69, 0.59-0.81) 낮았다.

이런 엠파글리플로진의 효과는 베이스라인에서 제2형당뇨병 동반 여부와 관계없이 동일하게 나타났다. 위약군 대비 엠파글리플로진군의 1차종료점 발생위험은 제2형당뇨병 동반 환자군에서 28%(HR 0.72, 95% CI 0.60-0.87), 당뇨병을 동반하지 않은 환자군에서는 22%(HR 0.78, 95% CI 0.64-0.97) 유의하게 낮았다.

- EMPEROR-Reduced  추가분석

추가분석(Circulation. 2020년 11월)에서는  엠파글리플로진의 혜택이 베이스라인 당화혈색소(A1C)에 독립적이라는 점도 확인됐다. EMPEROR-Reduced 연구 참가자들을 A1C 수치에 따라 분류한 결과 당뇨병 환자는 1856명(49.8%), 전기당뇨병(A1C 5.7~6.4%) 환자는 1268명(34%), 정상혈당(A1C 5.7% 미만) 환자는 606명(16%)였다. 위약군에서는 당뇨병 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 입원 위험이 비당뇨병 환자보다 40% 가량 높았다.

이런 가운데 엠파글리플로진은 당뇨병 환자의 1차 종료점 발생률을 28%(HR 0.72, 95% CI 0.60-0.87), 비당뇨병 환자의 발생률은 22%(HR 0.78, 95% CI 0.64-0.97) 감소시켜 일관된 효과를 보였다(상호 간 P=0.57). 심부전 입원 위험에 대한 효과만 평가했을 때도 엠파글리플로진은 당뇨병 환자에서 35%, 비당뇨병 환자에서 34% 위험을 줄인 것으로 나타났다.

또다른 사후분석(JACC. 2021)에서는 엠파글리플로진의 심부전 관련 임상혜택이 베이스라인의 체액과부하(volume overload) 여부에도 관계없이 일관되게 발휘되는 것으로 보고됐다. 체액과부하 환자그룹(recent volume overload)에서 19%(P＜0.035), 체액과부하 무경험 환자그룹(no recent volume overload)은 29% 감소해(P＜0.0004) 두 환자그룹 모두 위약군과 유의한 혜택을 보였다.

엠파글리플로진의 신장혜택

- EMPA-REG OUTCOME 추가분석

EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 신장병증 악화 위험을 39%(HR 0.61, 95% CI 0.53-0.70) 낮춘 것으로 나타났다. 또 엠파글리플로진은 급성 신장손상을 포함해 급성 신장부전 발생률도 낮춘 것으로 나타났고, 신장기능도 유지된 것으로 보고됐다.

2016년에 발표된 추가분석(NEJM. 2016)에서는 eGFR이 30mL/min/1.73㎡ 이상인 환자에서 신장병증 발생 또는 악화율을 평가했다. 신장병증에는 거대알부민뇨, 혈청 크레아티닌 2배 증가, 신장대체치료 시작, 신장질환으로 인한 사망 등이 포함됐다. 이와 함께 전체 알부민뇨 발생률도 비교했다.

분석결과 신장병증 발생 또는 악화율은 엠파글리플로진군에서 12.7%, 위약군에서 18.8%로 엠파글리플로진군의 위험이 39% 낮았다(HR 0.61, 95% CI 0.53-0.70, P＜0.001). 세부적으로 혈청 크레아티닌 2배 증가 발생률은 각각 1.5% vs 2.6%, 신장대체치료 시행률은 0.3% vs 0.6%로 엠파글리플로진군의 위험이 각각 44%, 50% 낮은 것으로 나타났다. 알부민뇨 발생에서는 차이가 없었다.

- EMPEROR-Reduced 추가분석

EMPEROR-Reduced 연구에서도 신장 30일 시점에 만성투석, 신장이식, 지속적 eGFR 감소 등 종합적인 신장아웃컴 발생률은 엠파글리플로진군 1.6%, 위약군 3.1%로 엠파글리플로진군의 위험이 50% 낮았다(HR 0.50, 95% CI 0.32-0.77).

당뇨병 여부에 따른 효과 차이를 평가한 연구에서 당뇨병 환자는 전기당뇨병, 비당뇨병 환자에 비해 16개월 시점 eGFR 감소폭이 컸고(5.4mL/min/1.73㎡ 감소, 3.0mL/min/1.73㎡ 감소, 3.5mL/min/1.73㎡ 감소), 신장아웃컴 발생률도 높았다(100명-년당 4.2명, 1.9명. 2.2명). 이런 가운데 엠파글리플로진은 당뇨병 환자에서 eGFR 감소 완화폭이 더 컸다. 당뇨병 환자에서는 2.2mL/min/1.73㎡, 비당뇨병 환자에서는 1.3mL/min/1.73㎡  완화된 경향을 보였다.

또 엠파글리플로진과 위약 간 eGFR 감소정도를 비교했을 때도 엠파글리플로진은 당뇨병 환자에서 4.8mL/min/1.73㎡, 전기당뇨병 환자에서 1.3mL/min/1.73㎡, 비당뇨병 환자에서 3.1mL/min/1.73㎡ 감소를 줄인 것으로 나타나 베이스라인의 A1C가 엠파글리플로진의 효과에 영향을 미치지 않는 것으로 확인됐다.

이와 함께 신장 아웃컴 종합 발생률에도 일관된 혜택을 보였다. 당뇨병 환자에서는 엠파글리플로진이 위약 대비 신장 아웃컴 발생률을 47%(HR 0.53, 95% CI 0.31-0.90), 비당뇨병 환자에서는 58%(HR 0.42, 95% CI 0.19-0.97) 감소시킨 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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