단계별 치료전략

큰 틀에서 대한천식알레르기학회 진료지침에서도 단계별 치료전략을 제시했다. 환자의 현재 천식 조절 상태에 따라 약물을 선택하고, 천식이 현재의 치료로 조절되지 않으면 조절 상태에 도달할 때까지 치료 단계를 높이도록 올려야 한다. 역으로 천식이 조절된 상태로 최소한 3개월 동안 유지되면 치료 단계 하강을 고려할 수 있다. 진료지침에서는 천식 조절 상태를 유지하면서 치료 단계와 약물의 투여량을 최소화시키기 위한 방법이라고 설명했다. 천식이 부분적으로 조절되고 있을 경우에는 기존 투여 중인 약물의 용량을 늘리거나 추가적으로 약물을 투여할지를 고려하고, 이후 치료의 안전성과 비용 대비 효과, 환자의 만족도를 고려해 치료단계 상승을 결정한다. 특히 진료지침에서는 각 의원이나 병원 별로 비용이나 선호도 등을 고려해 융통성 있게 적용한다는 점을 적시했다.

1단계 질환조절제

선호전략: 저용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)/포르모테롤

1단계 조절제는 증상 경감 목적이나 운동 전 필요할 때 적용한다. 관련 근거에서 경증 천식에서 운동 전 저용량 부데소니드/포르모테롤 사용은 매일 ICS를 유지하면서 흡입 스테로이드를 유지하면서 필요 시 속효성 베타-2작용제(SABA)를 사용하는 것과 유사한 효과가 있었다. 천식 증상이 월 2회 미만이고 악화의 위험인자가 없는 환자에 대한 초치료나 2단계 치료에 잘 조절될 경우 치료 단계를 낮출 때 사용할 수 있다.

진료지침에서는 증상이 거의 없는 천식 환자도 중증이나 치명적인 악화를 경험할 수 있다며 중증 천식 악화 위험을 줄이는 것이 목표라고 밝혔다. 필요 시 저용량 부데소니드/포르모테롤은 속효성 베타-2 작용제(SABA) 단독요법과 비교했을 때 때 중증 천식 악화 위험을 3분의 2로 낮췄다고 설명했다. 또 매일 흡입 스테로이드를 규칙적으로 사용하였을 때보다 사용된 흡입 스테로이드 용량은 20% 미만이었다는 점도 강조했다. 게다가 증상이 빈번하지 않은 환자에게 매일 규칙적으로 흡입 스테로이드를 사용하도록 할 경우 순응도가 매우 감소해 SABA만 사용할 위험이 높아지게 된다. 이에 필요 시 저용량 부데소니드/포르모테롤 치료는 증상 조절과 미래 위험 예방 목적으로 질환조절제와 증상완화제를 동시에 사용가능하게 해주고, SABA 의존을 피할 수 있다고 정리했다.

필요할 때 저용량 ICS/포르모테롤의 사용 가능한 1일 최대 횟수는 저용량 부데소니드/포르모테롤 기준 12회로 제시했다. 또 베클로메타손도 저용량 ICS로 적용할 수 있다는 점도 적시했다.

대안전략: SABA 사용할 때마다 저용량 ICS 사용

진료지침에서는 SABA + 저용량 ICS 전략은 천식 치료 2단계에서는 효과가 확인되었지만 1단계 치료에서 직접적인 근거는 없다고 부연했다. 무엇보다 SABA가 증상을 빠르게 경감시키지만 ICS군과 비교할 때 증상 조절이 잘 되고 있어도 천식 관련 사망이 증가했고 응급 천식 관련 의료기관 이용이 증가했다는 근거를 제시했다. 또 새로 진단받은 천식 환자에서 규칙적인 SABA 치료는 규칙적인 저용량 ICS 대비 치료 결과가 좋지 않았고 폐기능도 감소했다.

한편 진료지침에서는 빠르게 작용하는(rapid onset) 지속성베타-2작용제(LABA)도 SAMA만큼 증상 완화효과를 보이지만, ICS 없는 단독요법은 급성 악화 위험을 높일 수 있다며 권고하지 않았다.

2단계 질환조절제

선호전략: 매일 저용량 ICS 또는 필요 시 저용량 ICS/포르모테롤

여러 연구에서 규칙적 저용량 ICS 사용은 중증 천식 악화와 입원, 사망을 감소시킨다. 또한 천식 증상이나 운동과 연관된 기도 수축도 감소시킨다. 이에 소아 환자에서는 매일 저용량 ICS 전략이 유일한 선호전략으로 제시됐다. 규칙적 저용량 ICS는 천식 증상이 1주 1회 이하로 나타나는 환자의 중증 천식 악화 위험을 절반 가량 감소시켰다. 단 진료지침에서는 경증 환자에게 매일 저용량 ICS를 사용하도록 하면 순응도가 낮아져 SABA 단독사용 위험이 높아질 수 있다고 경고했다.

필요 시 저용량 ICS/포르모테롤에 대한 근거는 저용량 부데소니드/포르모테롤 연구다. 경증 천식을 대상으로 한 대규모 이중맹검 임상시험에서 필요 시 부데소니드/포르모테롤은 SABA 단독요법에 비해 중증 악화를 64% 감소시켰다. 경증 천식을 대상으로 유사한 디자인의 임상시험에서도 같은 맥락의 결과가 나타났다. 다른 2개의 대규모 이중맹검 임상시험에서도 필요 시 부데소니드/포르모테롤 사용이 규칙적 ICS 사용과 비교했을 때 중증 악화를 예방하는데 열등하지 않음을 확인했다. 그 외 2개의 공개 무작위 임상시험에서는 필요 시 부데소니드/포르모테롤 사용이 규칙적 ICS와 비교해 중증 악화 위험을 낮추는데 더 우수한 효과를 보였다. 게다가 모든 연구에서 필요 시 ICS/포르모테롤 사용은 규칙적 ICS 유지전략에 비해 사용된 ICS 평균 용량이 낮았다.

경증 천식 환자에서 매일 ICS를 규칙적으로 사용하는 경우 순응도 감소로 인한 중증 악화가 발생할 수 있기 때문에 필요 시 저용량 ICS/포르모테롤 사용을 권고하게 되었다. 하루 사용 가능한 ICS/포르모테롤 최대 용량은 부데소니드/포르모테롤 160/4.5㎍ 기준으로 하루 12 회, 베클로메타손/포르모테롤 100/6㎍ 기준으로 하루 8회다. 그러나 경증 천식을 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서 보면 이렇게 많은 용량을 사용하는 경우는 드물고, 평균적으로 필요 시 ICS/포르모테롤을 1주에 3~4회 사용하는 것으로 나타났다.

경증 천식 환자를 대상으로 필요 시와 운동 전 흡입 부데소니드/포르모테롤을 사용하는 것은 매일 ICS를 유지하고 필요 시와 운동 전 SABA를 사용하는 것과 비교했을 때 운동유발 기관지수축을 감소시키는데 비슷한 효과를 보였다.

한편 진료지침에서는 추가적인 연구가 더 필요하겠지만 이러한 근거를 토대로 필요 시 ICS/포르모테롤을 사용하는 환자에게 운동 전 사용하기 위한 SABA를 처방할 필요는 없어 보인다고 부연했다.

- 대안전략: SABA를 사용할 때마다 저용량 ICS 또는 매일 류코트리엔 수용체길항제(LTRA)

필요 시 ICS/포르모테롤을 사용할 수 없는 경우, 다른 선택으로 SABA를 사용할 때마다 저용량 ICS를 병용하는 것이다. LTRA는 ICS와 비교했을 때 천식 악화 예방 효과가 떨어진다. 그러나 ICS를 사용할 수 없거나 사용을 원하지 않는 환자, ICS때문에 목이 쉬는 등 상당한 부작용을 경험하거나 알레르기비염이 동반된 경우에서는 초기 질환조절제로 사용하는 것이 적절하다. 단 진료지침에서는 “의료 전문가는 몬테루카스트를 처방하기 전에 득과 실을 충분히 고려하고, 필요하면 환자가 정신 건강 위험에 대한 상담을 받아야 한다”고 부연했다.

이와 함께 질환조절제를 사용해 본 적이 없는 성인이나 청소년 환자에서 약물치료를 처음 시작할 때 저용량 ICS/LABA는 ICS 단독요법보다 천식 증상과 폐기능 호전에 효과적이지만, ICS 단독요법에 비해 급성 천식 악화 위험을 낮추지 못하고 비용적인 측면에서 불리하다고 덧붙였다.

또 경증 천식 환자 증 자작나무 꽃가루와 같은 순수한 계절성 천식의 경우 알레르기 증상이 나타나는 계절 이외에 천식 증상이 전혀 없다면, 규칙적 ICS나 필요 시 ICS/포르모테롤 사용은 계절성 천식 증상이 생기고 난 직후부터 꽃가루 계절이 끝나고 난 이후 4주까지 유지하도록 권고했다. 한편 서방형 테오필린은 천식 조절 효과가 약하고 부작용이 흔하며 고용량을 사용할 경우 생명의 위협을 초래할 수 있어 일반적 사용을 권고하지 않았다

3단계 질환조절제

- 선호전략: 저용량 ICS/LABA 유지치료(+ 필요시 SABA) 또는 저용량 ICS/포르모테롤

같은 용량의 ICS 단독요법에 비해 ICS/LABA 병용요법은 추가적인 천식 증상 조절 효과, 폐기능 개선 효과, 급성 악화 감소 효과 등이 있지만, 증상완화제 사용의 감소 효과는 크지 않다. ICS/포르모테롤의 경우 질환조절제와 증상완화제로 동시에 적용하는 것으로 저용량 부데소니드/포르모테롤 또는 베클로메타손/포르모테롤을 적용한다. 진료지침에서는 ICS/포르모테롤을 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용하는 전략이 고정용량 ICS/LABA 유지치료나 좀 더 높은 용량의 ICS와 필요 시 SABA 치료와 비교한 결과 천식 악화를 줄였으며 상대적으로 낮은 ICS 용량 으로 비슷한 천식 조절 효과를 보였다.

저용량 ICS/포르모테롤은 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용하는 환자에게 선호되는 전략이지만, 포르모테롤 이외의 LABA로 ICS/LABA 유지치료를 받고 있는 환자는 증상완화제로 SABA를 사용한다.

ICS/포르모테롤을 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용하는 환자의 경우, 하루 사용 가능한 최대 용량은 부데소니드/포르모테롤 160/4.5㎍ 기준으로 하루 12회, 베클로메타손/포르모테롤 100/6㎍ 기준으로 하루 8회로 제시했다.

- 대안전략: 중간용량 ICS, 저용량 ICS + LTRA, 집먼지진드기 면역요법 추가 

3단계의 다른 치료 방법으로는 LABA 추가 대신 ICS 용량을 저용량에서 중간용량으로 증량하는 방법을 제시했다. 하지만 LABA를 추가하는 것보다 덜 효과적이다. 또다른 방법으로 저용량 ICS + LTRA 또는 저용량 ICS + 서방형 테오필린을 고려해 볼 수도 있다.

단 진료지침에서는 몬테루카스트는 미국 식품의약국(FDA)의 경고를 확인하고 처방할 것을 당부했다. 추가적으로 집먼지진드기에 감작된 알레르기비염 동반 성인 천식 환자에서는 ICS로 천식 증상이 잘 조절되지 않을 경우, 1초강제호기량(FEV₁) 예측치가 70%를 넘으면 면역요법 추가를 고려하도록 했다.

4단계 질환조절제

- 선호전략: 저용량 ICS/포르모테롤을 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용

4단계 치료는 3단계 치료에서 사용했던 약물을 기반으로 한다. 약물을 증량하기 전에는 흡입제 사용방법, 환경적인 노출, 증상이 천식에서 기인한 것인지 등을 확인한다. 진료지침에서는 최근 1년간 급성 악화 경험이 있었던 성인과 청소년 환자에서는 저용량 ICS/포르모테롤을 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용하는 전략이 같은 용량의 ICS/LABA 또는 더 높은 용량의 ICS 단독요법보다 급성 악화의 예방에 더 효과적이라고 설명했다.

ICS/포르모테롤을 질환조절제와 증상완화제로 동시에 사용하는 치료는 천식 3단계 치료와 마찬가지로 저용량 부데소니드/포르모테롤 또는 베클로메타손/포르모테롤로 적용한다. 필요할 경우 ICS 유지용량은 중간용량으로 증량 가능하다. 1일 최대 용량은 부데소니드/포르모테롤 160/4.5㎍ 기준으로 하루 12회, 베클로메타손/포르모테롤 100/6㎍ 기준으로 하루 8회다.

한편 중간용량 ICS/LABA 유지치료와 필요 시 SABA를 증상완화제도 선호전략으로 제시됐다. 진료지침에서는 저용량 ICS/LABA로 천식 증상이 잘 조절되지 않을 때에는 중간용량 ICS/LABA로 증량할 수 있다고 설명했다.

- 대안전략: 고용량 ICS, 연무형 흡입기(soft mist inhaler) 티오트로피움 추가, LTRA 추가, 집먼지진드기 면역요법 추가

6세 이상의 천식 환자에서는 연무형 흡입기(soft mist inhaler) 티오트로피움을 추가 치료제로 제시했다. 폐기능 호전과 급성 악화 예방이 목적이다. 단 ICS/티오트로피움 치료와 ICS/LABA 치료를 비교한 연구결과는 충분하지 않다.

중간 또는 고용량의 ICS에 추가할 수 있는 다른 약물로는 LTRA, 저용량 서방형 테오필린 등을 제시했지만, LABA 추가전략에 비해 효과가 적다는 점을 명시했다.

몬테루카스트의 경우 FDA의 경고를 확인해야 한다는 내용도 언급했다. 또 3단계와 동일하게 집먼지진드기에 감작된 알레르기비염을 동반한 성인 천식 환자에서 흡입 스테로이드를 사용하며 천식 증상 조절이 잘 되지 않을 경우, FEV₁ 예측치가 70%를 넘으면 면역요법의 추가를 고려하도록 했다.

5단계 질환조절제 

- 선호전략: 고용량 ICS/LABA, 연무형 흡입기 티오트로피움 추가(6세 이상), 표현형 평가를 위해 전문가에게 의뢰한 후 추가 치료제 고려(성인, 청소년, 소아) 

진료지침에서는 5단계 치료전략을 천식 전문가의 검진이 필요한 단계이며 중증 천식 치료를 위한 추가 약물을 고려해야 한다고 강조했다. 올바른 흡입제 사용으로 4단계의 약물치료를 시행했음에도 조절되지 않거나 급성 악화가 발생했을 경우에는 중증 천식에 대한 경험이 많은 천식 전문가에게 의뢰하는 것을 고려하도록 했다.

고용량 ICS/LABA 전략은 성인과 청소년 환자에서 고려하도록 했다. 그러나 중간용량 이상으로의 ICS 증량은 추가적인 효과는 크지 않고 부신 억제와 같은 부작용의 위험을 높인다고 지적했다. 따라서 고용량의 ICS는 중간용량의 ICS/LABA와 LTRA나 서방형 테오필린 등의 추가 약물을 사용하면서 천식 조절이 이루어지지 않을 때 3~6개월의 단기간 적용을 시도해보도록 했다.

연무형 흡입기 티오트로피움 추가전략은  6세 이상의 천식 환자 중 ICS/LABA로 잘 조절되지 않을 경우 추가 전략으로 고려하도록 했다. 티오트로피움은 폐기능을 호전시키고 경구 스테로이드 복용이 필요한 중증 급성 악화를 줄인다. 다른 종류의 지속성 항무스칼린제(LAMA)에 대한 연구 결과는 아직 발표되지 않았다.

항체약물에 대한 권고사항도 정리했다. 항IgE항체인 오말리주맙 피하투여 추가전략은 천식 치료 4-5단계에서 조절되지 않는 6세 이상의 중등증 또는 중증 알레르기 천식의 치료에 사용할 수 있다. 항IL-5/5R항체인 메폴리주맙 피하투여 전략(6세 이상), 레슬리주맙 정맥투여 전략(18세 이상), 벤랄리주맙 피하투여 전략(12세 이상)은 천식 치료 4~5단계에서 조절되지 않는 중증 호산구 천식의 치료에 사용할 수 있다.

소수의 연구에서 6~11세 소아 천식 환자 대상으로 메폴리주맙의 효과가 확인됐다. 항IL-4Rα 항체인 두필루맙 피하투여 전략은 12세 이상 중증 2형 천식 환자나 경구 스테로이드 유지가 필요한 경우 사용하도록 했다.

- 대안전략

대안전략으로는 아지스로마이신, 객담 호산구 수치에 따른 약물조절, 기관지 열성형술, 저용량 경구용 스테로이드 추가전략을 제시했다. 아지스로마이신(주 3회 복용)은 성인의 경우, 중간용량 또는 고용량 ICS/LABA 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 호산구 천식과 비호산구 천식 모두에서 악화를 줄이고 삶의 질을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다.

설사가 가장 흔한 부작용이고, 이독성과 부정맥이 발생할 수 있다. 이에 진료지침에서는 증상 조절이 안되거나 중증 천식에서 아지스로마이신 추가 치료를 고려 중이라면, 치료 시작 전 심전도 검사를 통해 QT 간격 증가가 있는지, 객담에서 비정형 항산균이 있는지와 이에 대한 항생제 내성이 증가할 위험이 있는지에 대해 고려할 것을 당부했다. 치료는 최소 6개월 이상 권장했고, 3개월 치료로는 뚜렷한 치료 효과를 판정하기 어렵다고 부연했다. 얼마나 오랜 기간 치료를 유지하여야 하는지에 대해서는 아직 확실한 근거가 부족하다.

객담 호산구에 따른 약물 조절 전략은 고용량 ICS나 ICS/LABA 치료에도 불구하고 증상이 지속되거나 급성 악화를 경험한 경우, 유도 객담 호산구 분율(＞3%)에 근거한 약물 조절을 적용할 수 있다. 중증 천식에서 이런 치료 전략은 급성 천식 악화나 ICS 사용을 줄일 수 있다고 덧붙였다.

기관지 열성형술은 성인 중증 천식 환자 중 일부 환자에서 고려할 수 있다. 단 이 치료에 대한 근거는 일부 선택적 환자에서 제한적으로 확인됐고, 폐기능을 포함해 아직 장기적 효과는 증명된 바 없다고 명시했다.

저용량 경구 스테로이드 추가(프레드니솔론 7.5mg/일 이하)는 일부 성인 중증 천식 환자에서 효과적이나 상당한 부작용이 있다. 이에 이 치료는 흡입제를 올바르게 사용하고 높은 순응도를 보이나 증상이 조절되지 않고 잦은 악화를 겪는 4단계 천식 치료를 받는 환자 중 증상 악화의 다른 기여 요인이 모두 배제되고, 가능한 경우 생물학적제제를 포함한 다른 추가 치료제에도 크게 효과가 없을 경우에만 고려하도록 했다.

또 임상현장에서도 환자에게 가능한 부작용 을 설명하고 정기적으로 골다공증 위험에 대한 평가가 필요하다고 강조했다. 같은 맥락에서 경구 스테로이드를 3개월 이상 사용할 경우에는 골다공증 예방을 위한 생활습관 상담과 약물 처방이 이뤄져야 한다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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