TDF → BSV 전략 144주 결과

임형준 교수는 BSV와 TDF를 48주간 비교한 3상임상에 대한 연장연구 결과를 정리했다. 미국소화기학회지(American Journal of Gastroenterology)에 게재된 연구로 48주 이후 BSV군은 BSV를 유지하고 TDF군은 BSV로 전환해 144주까지 투여해 추적관찰한 것이다. 임 교수는 “3상임상에서 BSV는 TDF 대비48주 시점 항바이러스 효과 평가에서 비열등한 것으로 나타났고, 신장과 골 관련 안전성은 개선시킨 것으로 나타났다”며 BSV로 전환한 전략을 평가한 배경을 설명했다.

3상임상 연구에서는 국내 22개 의료기관에서 197명의 환자를 모집했다. 환자들은 이중맹검 무작위를 통해 BSV군 94명, TDF군 93명으로 분류돼 치료를 받았다. 48주 후에는 BSV군은 BSV를 지속적으로 투여받았고(BSV 유지군) TDF군은 BSV로 치료약물을 전환해(BSV 전환군) 96주 간 추가적으로 치료받았다.

이에 144주 시점 B형간염 바이러스(HBV) DNA 69IU/mL 미만, 400copies/mL 미만으로 정의한 바이러스 반응률은 per-protocol 분석에서 BSV 유지군 92.1%, BSV 전환군 95.7%(P=0.50), Intention-to-treat 분석에서는 각각 87.7%, 92.1%(P=0.36)로 나타났다. 

추정사구체여과율(eGFR, mL/min) 변화 평가에서는 48주 시점에는 BSV군 -0.5, TDF군 -8.0로 차이가 크게 났지만, 치료 전략을 전환한 후 96주 시점에 평가했을 때는 BSV 유지군 -0.7, BSV 전환군 -0.8, 144주 시점에는 각각 -0.5, -0.8로 유지됐다. 임 교수는 “연구에서는 48주 시점 TDF 치료기간 중 평균 eGFR이 감소했고, TDF에서 BSV로 전환한 이후에는 eGFR은 회복됐으며 96주, 144주까지 유지됐다”고 정리했다.

그리고 “척추 골밀도 평가에서도 TDF 치료에서 감소된 수치가 BSV로 전환한 후 회복되고 유지되는 경향을 보였다”는 점도 강조했다.

바이러스억제 환자 대상 BSV 전환전략 효과

임 교수는 억제된 바이러스 복제를 보이는 만성 B형간염 환자에서 TDF를 BSV로 전환했을 때의 효과와 안전성을 확인한 4상임상도 소개했다. 연구에서 환자들은 등록 이전에 48주 혹은 그 이상의 장기간 TDF 치료를 받았었고 등록시점에서 바이러스는 억제된 상태(HBV DNA＜20IU/mL)였다.

48주 시점 HBV DNA 20IU/mL 미만 도달률을 평가한 결과 BSV 전환군 100.0%, TDF 유지군 98.5%였고, 치료실패한 환자수는 TDF 유지군에서만 1명으로 BSV 치료효과는 TDF 대비 비열등한 것으로 나타났다.

eGFR은 24주 시점 BSV 전환군에서 +4.19%, 48주 시점 +1.67%, TDF 유지군에서는 +1.15%, -1.24%의 변화를 보였다.

고관절 골밀도는 24주 시점 베이스라인 대비 +0.29%, 48주 시점 +0.36%의 변화를 보인 것에 비해 TDF 유지군에서는 -0.48%, -0.70%의 변화를 보였다(p=0.04). 척추 골밀도는 BSV 전환군에서 각각 +1.19%, +1.89%, TDF 유지군에서 -0.91%, +0.28%의 변화를 보였다. 특히 CTX, BSAP, P1NP, OC 등 골전환마커는 BSV 전환군에서 일관되게 개선돼 BSV가 골대사에 긍정적인 영향을 미친다는 점을 확인했다.

임 교수는 “결론적으로 기존에 TDF를 48주 혹은 그 이상 장기간 투여를 받았던 환자가 BSV로 약제를 변경할 경우 B형간염 바이러스 억제효과는 그대로 유지하면서 신기능의 향상과 골밀도의 호전 및 골대사에 좋은 영향을 미친다는 점이 입증됐다. 따라서 TDF에서 BSV로의 변경은 만성 B형간염 환자의 장기간 항바이러스 치료에 있어 효과적이고 안전한 전략으로 판단된다”고 정리했다.

288·336주 바이러스반응률

이승원 교수는 TDF를 BSV로 전환한 후 288주, 나아가 336주까지 추적관찰한 장기간 결과를 발표했다. 288주 시점 평가한 HBV DNA 69IU/mL 미만 바이러스반응률을 per-protocol로 평가한 결과 BSV 유지군은 94.6%, BSV 전환군은 96.7%였고(P=0.69), Intension-to-treat로 분석한 결과 각각 94.9%, 97.1%(P=0.69)로 나타났다.

이는 336주까지 유지됐다. per-protocol 분석에서 BSV 유지군은 98.6%, BSV 전환군은 95.0%였다(P=0.33). Intention-to-treat로 분석했을 때도 각각 97.4%, 92.4%로 일관되게 유지된 것으로 나타났다(P=0.25). 이에 이 교수는 “per-protocol, intention-to-treat 분석 모두에서 바이러스 반응률이 366주까지 90% 수준으로 유지되는 것으로 나타났다”고 강조했다. 336주 분석결과에서는 288주 분석결과와 기간별 평가 수치에서 차이는 보였지만, 전반적인 경향성은 유사했다.

여기에 더해 이 교수는 B형간염 e항원(HBeAg) 음성과 양성으로 분류해 평가한 결과도 일관되게 나타났다는 점도 강조했다. HBeAg 음성 환자에서는 288주까지 양군 모두 100%였고(P=1.0), HBeAg 양성 환자에서는 각각 91.8%, 94.6%(P=0.70)였다. 366주 시점에서는 HBeAg 음성 환자에서 BSV 유지군 100.0%, BSV 전환군 95.8%였고(P=1.0), HBeAg 양성인 환자에서는 95.8%, 89.2%(P=0.40)였다.

장기간 안전성

eGFR, 골밀도 측면에서도 BSV 전략의 장기간 혜택이 확인됐다는 점도 강조했다. 288주 분석에서는 사구체여과율(mL/min)은 48주 시점 BSV 유지군에서 -0.5, BSV 전환군 -7.5였지만, 96주 시점에는 각각 -0.7, -0.8로 베이스라인 수준으로 돌아왔고, 288주 시점에는 +6.7, -1.6로 BSV의 혜택이 유지됐다(P=0.02). 336주 시점까지 분석했을 때도 전반적으로 유사한 수치 경향이 나타났고, 336주 시점에는 BSV 유지군 -2.0, BSV 전환군 -2.2의 변화를 보였다(P=0.66).

척추 골밀도도 TDF에서 BSV로 전환한 후 96주 시점에는 베이스라인 수준으로 회복됐고, 288주까지 유지됐다. BSV 유지군에서 골다공증 비율은 베이스라인 4.2%, 48주 4.2%, 96주 시점 4.2%, 288주 시점 8.5%로 나타났고, BSV 전환군에서는 각각 3.5%, 7.0%, 5.3%, 7.1%로 나타났다. 골감소증의 경우 BSV 유지군에서 각각 26.8%, 28.2%, 29.6%, 23.9%였고, BSV 전환군에서 33.3%, 40.4%, 31.6%, 32.1%였다.

336주 시점에도 골다공증은 BSV 유지군에서 7.0%, BSV 전환군에서는 7.3%였고, 골감소증은 23.9%, 23.6%로 유지되는 것으로 나타났다. 고관절 골밀도도 척추 골밀도 평가결과와 유사하게 나타났다.

L-카르니틴

이어 L-카르티틴 보조제 전략에 대해서도 설명했다. 이 교수는 “BSV 투여 시 L-카르니틴 660mg을 추가한다. BSV 150mg 복용 시 L-카르니틴 339mg이 필요하기 때문에 321mg이 추가적으로 보충되는 셈이다”고 보조제 전략을  설명했다.

또 “BSV 3상임상에서는 288주까지 대부분 L-카르티닌 수치가 정상 범위로 잘 유지됐다. 낮은 혈장농도를 보인 환자도 BSV 유지군 2명, BSV 전환군 5명이었지만, 대부분 정상 하한치에 근접해 있었다. 저혈당증, 저케토산증 등 카르니틴 결핍으로 인한 증상은 발생하지 않았다”며 보조제 전략의 효과를 강조했다.

이와 함께 비알코올성지방간염(NASH) 환자에서 섬유화, NAS 활성도 등 간의 조직학적 수치와 간질환 환자의 AST, ALT 수치가 개선됐다는 점에도 무게를 뒀다.

추가적으로 이 교수는 간질환 환자의 총콜레스테롤, 중성지방 수치도 감소됐고, 과체중·비만 환자에서 체중감소 효과도 보고된 바 있다고 부연했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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