CVOT - CARMELINA

리나글립틴의 주요 심혈관 아웃컴 임상시험(CVOT)은 CARMELINA(JAMA. 2019), CAROLINA(JAMA. 2019) 연구가 꼽힌다. 리나글립틴은 이 2개의 연구를 통해 유의한 혈당조절 효과와 함께 심혈관과 신장 아웃컴에 대한 안전성 근거를 마련했다.

CARMELINA 연구는 심혈관 및 신장질환 위험이 높은 제2형당뇨병 환자를 대상으로 주요 심혈관사건 위험을 평가한 무작위 위약군 대조 다기관 비열등성 임상이다. CARMELINA 연구팀은 “다른 DPP-4억제제의 CVOT에서는 심혈관질환 고위험군과 만성신장질환을 동반하고 있는 환자수가 많지 않았다”며 연구의 의미를 강조했다.

CARMELINA 연구에는 2013년 8월~2016년 8월 27개국 605개 의료기관에서 제2형당뇨병 환자 6979명을 분석했다. 환자들의 당화혈색소는 6.5~10%였고, 심혈관질환 고위험군, 소변-알부민 비율(UACR) 200mg/g 초과, 신장 고위험군(eGFR 감소 및 미세-거대알부민뇨)에 해당하는 이들이었다. 말기 신장질환 환자는 배제했다.

리나글립틴 6mg군에는 3494명, 1일 1회 위약군에는 3485명이 배정됐다. 다른 혈당강하제나 인슐린은 임상적 수요나 가이드라인에 따라 추가했다. 환자들의 평균 연령은 65.9세, eGFR은 54.6mL/min/1.73㎡, UACR ＞30mg/g인 비율은 80.1%였다. 연구 종료시점까지 1도스 이상 약물을 복용한 비율은 98.7%였다.

1차 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중으로 정의한 3P-주요 유해 심혈관사건(MACE)의 통합 발생률이었다. 평균 2.2년간 추적관찰한 결과 1차 종료점 발생률은 리나글립틴군 12.4%, 위약군 12.1%로 비열등 범위에 도달한 것으로 나타났다(HR 1.02, 95% CI 0.89-1.17, P<0.001). 이 결과는 당화혈색소(A1C), 칼슘길항제 사용에 대한 분류 이외의 다른 하위분석에서도 일관되게 나타났다.

2차 종료점으로 설정한 신장 아웃컴 발생률은 각각 9.4%, 8.8%로 차이를 보였지만, 통계적으로 유의하지 않았다(HR 1.04, 95% 0.89-1.22, P=0.62). 하위분석에서도 유사한 결과가 보고됐다.

추가적으로 모든 원인 사망, 심부전으로 인한 입원은 차이가 없었고, 신부전으로 인한 사망도 유의한 차이가 없었다. 단 알부민뇨 진행 비율은 리나글립틴군에서 더 낮았다.

혈당평가에서도 12주 시점 A1C는 리나글립틴군에서 0.51% 낮았고, 연구 종료시점에서는 -0.36%의 차이를 보였다. 유해사건 발생률은 각각 77.2%, 78.1%였고, 저혈당증이 1회 이상 발생한 비율은 29.7%, 29.4%였고, 급성 췌장염 발생률은 0.3%, 0.1%였다.

이에 연구팀은 “심혈관과 신장 위험이 높은 제2형당뇨병 환자에서 리나글립틴은 위약군 대비 통합적 심혈관 아웃컴에 비열등성을 입증했다”고 정리했다.

CVOT - CAROLINA

CAROLINA 연구에서는 글리메피리드와 주요 유해 심혈관 아웃컴을 비교, 리나글립틴의 안전성이 재확인됐다. 이 연구에서는 심혈관 위험이 높은 초기 제2형당뇨병 환자에서 리나글립틴이 글리메피리드 대비 주요 심혈관사건 위험에 대해 비열등한 것으로 확인됐다.

CAROLINA 연구팀은 “CARMELINA 연구에서는 위약군 대비 심혈관 아웃컴에 대한 비열등성을 확인했지만, 활성 대조군과 비교한 연구는 없다”며 연구의 배경을 설명했다.

CAROLINA 연구는 무작위 이중맹검 비열등 활성대조군 디자인으로 2010년 11월~2012년 12월 43개 국가 607개 의료기관에서 6042명을 모집했다. 대상 환자들은 제2형당뇨병 환자 중 당화혈색소(A1C) 6.5~8.5%면서 심혈관 위험이 높은 이들이었다. 심혈관위험이 높은 인자로는 ASCVD 병력, 다양한 심혈관 위험인자, 70세 이상, 미세혈관합병증으로 설정했다.

평균 연령은 64.0세, 여성의 비율은 39.9%였고, 42%의 환자들의 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASDVD)을 이환하고 있었다.

평균 6.3년 추적관찰 시점에서 1차 종료점인 3P-MACE 발생률은 리나글립틴군 11.8%, 글리메피리드군 12.0%로 비열등한 것으로 나타났다(HR 0.98, 95% CI 0.84-1.14, P＜0.001). 하위분석에서도 일관된 경향이 확인됐고, 1차 종료점에 불안정 협심증까지 더한 4P-MACE 발생률도 리나글립틴군 13.2%, 글리메피리드군 13.3%로 유사하게 나타났다. 

혈당조절에서 마지막 평가 시점에 구급 치료, 중등도·중증 저혈당증, 2% 이상 체중 증가 없이 A1C가 7% 이하 수준으로 유지된 비율은 리나글립틴군 16.0%, 글리메피리드군 10.2%였고, 최초 평가 시점에 A1C 7% 이하였던 이들이 2% 이상의 체중증가 없이 유지된 비율도 각각 17.4%, 14.1%였다. 

이외 모든 원인 사망, 심혈관 사망 위험은 차이가 없었고, 심혈관 외 사망위험만 리나글립틴에서 낮은 경향을 보였다. 추가적으로 글리메피리드군에서 체중증가가 나타났다(리나글립틴군에서 1.54kg 낮음).

유해사건 발생률은 리나글립틴군 93.4%, 글리메피리드군 94.9%였다. 급성 췌장염 발생률은 각각 0.5%였다. 1회 이상 저혈당증 발생률은 리나글립틴군 10.6%, 글리메피리드군 37.7%로 리나글립틴군에서 유의하게 낮았다(HR 0.23, 95% 0.21-0.26).

CARMELINA 하위분석

리나글립틴은 고령 환자에서도 안전한 것으로 나타났다. CARMELINA 연구 하위분석(Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020)에서 고령 환자만 분석한 결과 리나글립틴은 일관된 안전성과 효과를 보였다.

이 하위분석에서는 1차 종료점인 3P-MACE 위험을 65세 미만(2968명), 65~75세(2800명), 75세 이상(1211명)으로 분류해 구분했다.

CARMELINA 연구에서는 평균 2.2년 추적관찰한 결과 3P-MACE 발생위험은 리나글립틴군과 위약군이 비열등한 것으로 나타난 바 있다(HR 1.02, 95% CI 0.89-1.17). 이번 하위분석에서 연령별로 위험도를 비교했을 때 65세 미만 환자군에서 위약군 대비 리나글립틴군의 위험도는 1.11(HR 95% CI 0.89-1.40), 65~70세는 1.09배(0.89-1.33)였고, 75세 이상 환자군에서는 0.76배(0.57-1.02)로 낮은 것으로 나타났다.

리나글립틴군 전 연령대에서 유해 신장아웃컴이나 심부전으로 인한 입원 위험은 증가하지 않았다. 저혈당증을 포함한 유해사건은 연령증가에 따라 증가하는 경향을 보였지만, 리나글립틴군과 위약군이 유사한 수준으로 나타났다. 이에 “리나글립틴은 고령의 심혈관질환 ± 신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 심혈관사건 또는 저혈당증 위험을 높이지 않았고, 신장기능을 안정적으로 유지한 것으로 나타났다”고 정리했다.

CARMELINA 2차 분석

CARMELINA 연구 2차분석(Diabetes Care. 2020)에서는 리나글립틴의 신장 아웃컴에 대한 영향이 재확인됐다. 연구에서는 “제2형당뇨병은 신부전에 대한 주요 원인이지만, 만성신장질환 환자들을 대상으로 하고 있는 연구는 많지 않다”고 지적하며, 연구의 이유에 대해 설명했다.

CARMELINA 연구 대상 환자들을 베이스라인 추정사구체여과율(eGFR, mL/min/1.73㎡)에 따라 60 이상, 45~60, 30~45, 30 미만으로 분류했다. 1차 종료점은 3P-MACE였고, 2차 종료점은 신장 사망, 말기신장질환, eGFR 40% 이상 감소의 지속이었다. 또다른 종료점으로 알부민뇨, A1C 변화, 저혈당증 등 유해사건도 평가했다.

전체 환자들의 평균 eGFR은 54.6이었고, 80.1%의 환자에서 알부민뇨가 보고됐다. 2차 종료점 평가에서도 위약 대비 리나글립틴에서 비열등한 것으로 나타났다(HR 1.04, 95% CI 0.89-1.22). eGFR에 무관하게 알부민뇨 진행은 리나글립틴에서 감소되는 것으로 나타났고, 저혈당증 위험 없이 당화혈색소(A1C)가 감소된 것으로 나타났다. 저혈당증을 포함한 유해사건도 양군에서 모든 eGFR 카테고리에서 유사한 수준으로 나타났다.

이에 연구팀은 “모든 eGFR 범주에서 만성신장질환 ± 심혈관질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 심혈관 및 신장사건에 리나글립틴은 위약과 차이가 없었다. 동시에 알부민뇨 진행, A1C을 감소시켰고 유해사건에서도 차이가 없는 것으로 나타났다”고 정리했다.

국내 4상임상

실제 리얼월드에서 리나글립틴의 효과와 안전성은 4상임상을 통해 확인됐다. 국내에서 진행된 4상임상(Diabetes Obes Metab. 2021)에서는 리나글립틴 단독요법과 병용요법의 안전성과 효과를 평가했다. 종료점은 약물 관련 유해사건 발생률이었고, A1C 변화도 함께 평가했다.

연구에는 2011년 9월~2017년 9월 6년간 환자들을 모집했고, 추적관찰은 리나글리틴 투여 후 24주 또는 리나글립틴 중단 시까지 시행했다.

국내 64개 연구기관에서 3219명이 모집됐다. 안전성 분석에는 3119명, 효과 분석에는 2171명이 포함됐다. 대상 환자들의 평균 연령은 61세, 유병기간은 8년, 베이스라인 A1C는 8.0%, 공복혈장혈당은 163.4mg/dL, eGFR은 72.8mL/min/1.73㎡이었다.

전체 환자 중 91.7%의 환자들은 리나글립틴 병용요법으로 치료받고 있었고, 평균 투약일수는 172.4일이었다. 치료를 조기종료한 비율은 12.5%였다. 유해사건으로 인한 중단율은 1.2%였고, 추적관찰 실패로 인한 비율은 7.1%였다.

전체 약물 관련 유해사건 발생률은 1.8%였고, 가장 흔하게 나타난 유해사건은 위장관 장애(0.7%), 대사 및 영양장애(0.5%), 신경계장애(0.2%)였다. 하위분석에서 약물 관련 유해사건 발생률은 여성, 비흡연자, 고혈압 또는 신장장애가 없는 환자에서 더 높은 경향을 보였다. 단 전반적인 유해사건 발생자수가 적어서 경향성 정도로 받아들여야 한다.

일부 환자에서는 췌장질환, 심장질환, 저혈당증이 나타났다. 연구기간동안 A1C는 0.8% 감소했다. 하위분석에서 65세 미만 연령대에서 더 효과가 뛰어났고, 당뇨병 유병기간 4년 미만, 당뇨병성 합병증이나 고혈압, 이상지질혈등, 관상동맥질환을 동반하지 않았을 때 효과가 더 큰 것으로 나타났다.

추가적으로 다변량 회귀분석에서는 낮은 체질량지수, 짧은 당뇨병 유병기간, 높은 베이스라인 A1C가 독립적으로 더 좋은 치료효과에 영향을 미쳤고, 반면 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 설포닐우레아 사용은 치료반응에 악영향을 미쳤다. 국내 4상임상 연구팀은 “한국인 제2형당뇨병 환자에서 리나글립틴은 뛰어난 안전성을 보였고, 이전 연구들과 일관된 혈당강하 효과를 보였다”고 강조했다.

일본 4상임상

일본에서 진행된 4상임상(Expert Opinion on Drug Safety. 2020)에서는 3년간 리나글립틴 전략의 안전성과 효과가 확인됐다. 3년간 진행된 전향적 시판후 관찰연구로 2014년 7월~2018년 10월 환자들을 모집했다. 1차 종료점은 약물 관련 유해사건이었고, 2차 종료점은 베이스라인 대비 A1C 변화였다.

안전성 분석에는 3372명이 포함됐다. 평균 연령은 66.5±12.4세였고, 전체 환자 중 63.2%는 리나글립틴 병용요법으로 치료받았다. 다른 계열의 약물 중에서는 설포닐우레아의 비율이 가장 높았다(38.6%).

약물 관련 유해사건 발생률은 11.3%였다. 가장 흔하게 발생한 약물 관련 유해사건은 당뇨병(1.25%), 고혈압(0.83%), 저혈당증(0.80%)이었다.

효과 분석에는 3029명이 포함됐다. 분석결과 A1C는 베이스라인 7.76±1.37%에서 7.26±1.19%로 감소했고, 평균 0.49±1.33%가 지속적으로 감소된 상태로 유지됐다. 하위분석에서도 일관된 효과가 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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