이상지질혈증·고혈압

대한고혈압학회의 ‘Korea Hypertension Fact Sheet’에서 30세 이상 인구 중 고혈압 유병률은 29%인 가운데, 이중 49%가 고혈압과 이상지질혈증을 같이 치료받고 있었다. 이는 두 만성질환을 동시에 치료받고 있는 환자를 의미하는 것이기 때문에, 두 위험인자가 동반이환된 환자의 비율은 더 높을 것으로 추정되고 있다.

실제로 한국지질·동맥경화학회의 ‘Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2020’에서는 전체 고혈압 환자 가운데 LDL콜레스테롤(LDL-C)이 160mg/dL 이상인 경우가 56.6%에 달했다. 130mg/dL 이상인 경우는 70%에 근접한다. “비고혈압 환자 대비 고혈압 환자에서 이상지질혈증이 발생할 위험도는 1.8배가량 높다”는 것이 학회 측의 설명이다(그림 1).

LDL-C·혈압치료

이상지질혈증과 고혈압이 동반이환될 가능성이 매우 높다는 점을 감안하면, 이들 환자에게 각각의 위험인자 조절을 위한 약물을 함께 투여하는 것이 불가피하다.

때문에 지질치료제와 항고혈압제를 동시에 써야 하는 경우, 어떤 약제를 선택해 조합할 것이냐가 중요한 화두로 등장한다.

특히 이상지질혈증과 고혈압을 동반하는 심혈관질환 고위험 또는 초고위험군 환자들이 늘면서, 각각의 약물을 병용하는 다제요법 또는 각각의 약물을 하나의 정제에 혼합한 복합제요법에 대한 요구가 증대되고 있다. 

동시에 발현되는 위험인자들의 집합체, 즉 대사증후군을 치료하기 위해 하나의 약제로 여러 위험인자를 동시에 공략하는 전략을 의미한다.

항고혈압제

현재 두 심혈관질환 위험인자의 치료에는 이상지질혈증 영역에서는 스타틴과 비스타틴계 치료제가, 고혈압에서는 항고혈압제가 표준으로 적용되고 있다.

고혈압 치료영역에서는 레닌안지오텐신계(RAS)억제제를 대변하는 안지오텐신수용체차단제(ARB)의 처방률이 가장 높은 것으로 보고된 바 있다.

‘Korea Hypertension Fact Sheet 2018’에서 항고혈압제 단독요법 처방률을 보면, 2016년 기준 ARB가 43.3%로 칼슘길항제(CCB, 42.9%)를 제치고 1위에 올라섰다.

2제병용에서도 ARB + CCB가 53.9%, 뒤를 이어 ARB + 이뇨제가 27.1%로 거의 대부분의 병용치료에 ARB가 사용되고 있다(그림 2). 혈압강하력에 더해지는 심혈관 보호효과와 함께 안전하게 사용할 수 있는 약제라는 점이 임상현장에 어필하고 있는 것으로 보인다.

스타틴

이상지질혈증 치료 분야에서는 스타틴의 비중이 가장 크다. 비스타틴계 약물이 지질치료 혜택을 강화시켜주고 있지만, 스타틴의 파트너로서 역할이 대부분이다.

이상지질혈증 치료의 1차타깃이 LDL-C 조절인데다가, 수십년의 치료역사를 통해 쌓아 온 심혈관 임상혜택에 대한 근거가 스타틴의 입지를 굳건히 해주고 있다.

비스타틴계

최근 들어서는 이상지질혈증 치료영역에서 스타틴에 더하는 비스타틴계 지질저하제의 역할과 비중도 점차 커지고 있다. LDL-C 저하기전의 비스타틴계 약물로는 콜레스테롤흡수억제제인 에제티미브와 LDL수용체에 작용하는 PCSK9억제제가 대표적인 가운데, 에제티미브의 병용선택에 무게가 실리고 있다.

스타틴+에제티미브

‘Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2020’을 보면, 지질치료제의 처방빈도는 스타틴이 91.8%로 여전히 대부분의 이상지질혈증 환자들이 스타틴으로 치료받고 있는 것을 볼 수 있다. 흥미로운 점은 처방 2순위가 에제티미브라는 것이다. 이 약제는 2015년 이래로 처방이 증가하기 시작해 2018년 기준 14.6%의 점유율을 차지하고 있다.

지질저하제 처방패턴의 또 다른 특징은 병용이 늘고 있다는 것이다. 팩트시트 2020에 따르면, 2018년 현재 지질저하제 가운데 병용요법을 처방받은 비율은 18.6%로 전체의 4분의 1에 육박한다. 단독요법은 80.3%로 여전히 강세이고 3제병용은 1.1%에 그쳤다.

병용요법의 증가는 스타틴과 에제티미브 조합이 견인하고 있다. 팩트시트에서 2제병용의 순위는 2018년 기준 스타틴 + 에제티미브 조합이 72%로 가장 큰 비중을 차지하고 있다(그림 3).

스타틴 + 피브레이트 또는 스타틴 + 오메가-3지방산 조합과 비교해도 우위에 있다. 이는 LDL콜레스테롤 강하 집중요법에 힘이 실리고 있는 현상 때문인 것으로 보인다.

스타틴+항고혈압제

이상지질혈증과 고혈압이 동반된 심혈관질환 고위험군 환자에서 스타틴과 항고혈압제의 병용요법에 대한 요구도 증대되고 있다. 심혈관질환 고위험군 환자에서 스타틴과 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 임상혜택을 입증한 경우는 ASCOT-LLA 연구가 대표적이다.

먼저 항고혈압제 요법의 심혈관사건 위험감소 혜택을 검증키 위한 ASCOT-BPLA에서 기저시점의 총콜레스테롤 수치가 6.5mmol/L(250mg/dL) 이하인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴과 위약을 비교했다. 총 1만 9342명이 ASCOT-BPLA를 위해 항고혈압제 치료군으로 무작위 배정됐으며, 이 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴군(10mg) 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다.

연구는 3.3년(중앙값) 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 위약군에 비해 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다. 뇌졸중 역시 27% 의미 있게 감소했다. 총 심혈관사건도 아토르바스타틴군에서 21%의 유의한 감소효과를 보였다.

전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다. 하지만 전체 사망률은 ASCOT-LLA 연구를 11년까지 확대해 관찰한 ASCOT-LLA-11 연구에서 12%(P=0.02) 감소하면서 유의한 혜택으로 이어졌다.

HOPE-3

스타틴과 항고혈압제 병용 또는 복합요법의 심혈관 임상혜택을 명확히 보여준 대표적 사례로는 무작위·대조군 임상연구(RCT)인 HOPE-3 연구도 빼놓을 수 없다. ASCOT-LLA 연구가 심혈관질환 고위험군에서 두 질환 치료제 병용의 혜택을 검증했다면, HOPE-3는 심혈관질환 중등도위험군에서 혈압·지질치료의 심혈관 임상혜택, 즉 심혈관질환 1차예방 효과를 입증했다.

이 연구는 항고혈압제+항고혈압제의 병용요법과 스타틴+항고혈압제+항고혈압제의 병합요법을 검증하는 두 가지 방향으로 진행됐다. 결과는 항고혈압제 병용요법 치료군에서는 위약 대비 심혈관사건이 감소하지 않은 반면, 여기에 스타틴 치료를 더한 경우에는 심혈관사건 위험이 유의하게 준 것으로 나타났다.

혈압만 vs 혈압·지질 함께

HOPE-3 연구에서는 심혈관질환이 없는 중등도위험군 환자들을 대상으로 콜레스테롤(로수바스타틴 10mg)만, 혈압(칸데사르탄 16mg + 히드로클로로티아지드 이뇨제 12.5mg)만, 또는 지질과 혈압(로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제)을 동시에 치료하는 경우의 심혈관사건 예방효과를 평가했다.

먼저 로수바스타틴 10mg 치료군에서는 위약군 대비 심혈관질환 위험이 유의하게 감소했다. 반면 칸데사르탄 + 이뇨제 치료그룹에서는 심혈관사건 발생률의 감소혜택이 관찰되지 않았다. 한편 로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제 치료군의 1차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 상대위험도는 위약군 대비 유의미하게 낮았다.

혈압치료 

혈압치료의 혜택만 별도로 본 HOPE-3 연구에서는 수축기혈압이 140mmHg를 넘어가면 심혈관질환 위험도의 높고 낮음에 관계없이 즉시 항고혈압제 치료를 시작해야 한다는 것이 재차 강조됐다. 혈압치료군 분석결과인데, 심혈관질환 무병력의 중등도 위험군 환자를 대상으로 조기에 항고혈압제 치료를 적용한 결과 기저시점의 혈압이 고혈압 경계치를 넘는 환자그룹에서 심혈관질환 1차예방 효과가 우수한 것으로 나타났다.

칸데사르탄 + 이뇨제 전략을 위약과 비교·평가한 HOPE-3 혈압연구는 전체 환자군에서 심혈관질환 위험감소의 유의한 차이를 도출하지는 못했다. 하지만 기저시점(baseline)의 수축기혈압 수치에 따라 심혈관질환 위험감소 혜택이 있거나 없는 것으로 나타났다. 고혈압 경계치를 넘어선 환자그룹에서만 항고혈압제 치료의 심혈관 임상혜택이 확인된 것이다.

지질치료

한편 HOPE-3의 지질치료 분석에서는 대표적 스타틴 제제인 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과가 나타났다. 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 로수바스타틴 10mg군 3.7% 대 위약군 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(P=0.002).

2차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소했다(P＜0.001). 2차종료점 세부평가에서는 심근경색증 0.7% 대 1.1%(P＞0.05), 관상동맥질환 1.7% 대 2.2%(P=0.02), 심혈관 원인 입원율은 4.4% 대 5.8%(P＜0.001)로 차이를 보였다.

혈압·지질 동시치료

한편 두 질환을 동시에 치료한 로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제 치료군과 위약군 사이의 1차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 발생률은 3.6% 대 5%로 항고혈압제와 스타틴 병용치료군의 상대위험도가 29% 낮았다(hazard ratio 0.71, P=0.005). 세부평가에서 심혈관 원인 사망은 2.4% 대 2.9%(P＞0.05), 뇌졸중 1% 대 1.7%(P＜0.05), 심근경색증 0.7% 대 1.2%(P＜0.05), 심혈관 원인 입원율 4.4% 대 6%(P=0.005)로 일관된 경향을 보고했다.

이와 관련해 캐나다 맥마스터대학 Eva Lonn 교수는 “항고혈압제 요법이 혜택을 보이지 못했다는 점은 혈압강하만으로 심혈관질환을 예방하기에 역부족이라는 점을 보여주며, 항고혈압제 병용요법에 로수바스타틴을 추가했을 때 유의한 효과가 나타났다는 데 주목해야 한다”고 말했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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