Q. 국내 2형당뇨병 치료에서 3제요법의 필요성과 빈도는 어느 정도인가?

대한당뇨병학회의 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2018’에 따르면 2016년 시점 3제 이상 병용요법으로 치료받는 비율은 26.1%다. 이와 함께 부산 지역 대학 및 종합병원의 2008년 6월~2010년 12월 자료에서 당뇨병성 합병증 실태조사를 위해 상하지동맥협착검사를 받은 당뇨병 환자들을 분석한 결과(REBOUND 연구, Diabetes & Metabolism Journal. 2014) 경구용 혈당강하제만으로 치료받고 있는 환자의 비율은 전체 환자 중 68.2%였고, 이 중 단독요법의 비율은 19.2%였다. 실제 임상현장에서 병용요법이 필요한 환자의 비율이 높다는 점을 보여주고 있다.

Q. 병용요법에서 TZD의 사용현황은?

인슐린저항성은 당뇨병의 발생과 진행에 연관된 중요한 역할을 한다. 인슐린저항성을 개선시키기 위해서는 인슐린민감도를 직접적으로 높여주는 약물을 사용해야 하는데 현재 사용가능한 당뇨병 치료약물 중에서는 TZD가 유일하다. 하지만 TZD의 국내 사용률은 높지 않다. REBOUND 연구에서 경구용 혈당강하제별 사용비율을 단독요법, 2제 병용, 3제 병용에서 분석한 결과에서도 TZD의 사용비율이 전반적으로 낮게 나타난 바 있다.

Q. TZD 신약인 로베글리타존의 차별화 포인트는 무엇인가?

실제 임상현장에서 전문가들의 경험에 기반했을 때 로베글리타존은 기존 TZD인 피오글리타존 대비 부작용 발생률이 낮다는 평이다. 기존 TZD에서 종종 언급됐던 방광암, 골절 등의 이슈가 없다. 절대적인 약물의 용량이 차이가 나기 때문에(로베글리타존 0.5mg ≒ 피오글리타존 15mg) 환자에게 적용할 단위가 낮아보인다는 점도 강점으로 볼 수 있다.

국내에서 개발된 약물이라는 점도 긍정적인 부분이다. 시판까지의 임상연구에서 한국인 환자를 대상으로 했기 때문에 국내 환자에게 높은 신뢰도를 가지고 적용해 볼 수 있다.

Q. 로베글리타존 0.25mg을 포함한 3제 병용요법에 대한 임상시험의 배경이 궁금하다. 

TZD에 대해 모호한 불안감을 가지고 있는 전문가들이 부담 없이 처방할 수 있도록 효과 및 안전성에 대한 근거를 구축하고자 했다. TZD는 심혈관질환 안전성과 관련한 파동을 거치면서 심부전, 부종, 체중증가, 골절 등의 부작용 위험에 대한 우려를 안고 있는 계열이기 때문이다.

이에 REFIND 연구(Diabetes Obes Metab. 2022)에서는 다기관 이중맹검 위약 대조군 디자인의 4상임상으로 메트포르민 + DPP-4억제제 병용요법으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 2형당뇨병 환자들에게 로베글리타존 0.25mg 또는 0.5mg을 24주간 투여해 효과와 안전성을 평가했다.

Q. 임상현장 전문가들이 주목해야할 연구결과는?

치료∙관찰결과, 당화혈색소(A1C) 수치는 저용량 로베글리타존 3제요법군이 베이스라인 7.62%에서 24주시점 6.87%로 0.75% 포인트 감소했다. 한편 표준용량 로베글리타존 3제요법군은 베이스라인 7.70%에서 24주시점 6.68%로 1.02% 포인트 줄었다. 두 그룹 간 당화혈색소 변화의 차이는 사전에 규정된 비열등성 마진이었던 0.5% 이상 차이를 보이지 않아 두 요법 간의 비열등성이 확인됐다. 반면 부작용 위험은 저용량 로베글리타존군에서 더 낮았다. 표준용량 투여군의 체중이 평균 1.36kg(±2.23kg) 늘어난 반면 저용량 투여군은 0.50kg(±1.85kg)만 늘어 두 그룹 간 유의미한 차이가 나타났다. 부종은 표준용량 투여군에서는 10명의 환자에서 발생했지만 저용량 투여군에서는 70% 적은 3명에서만 나타났다.

Q. 메트포르민+DPP-4억제제+로베글리타존 3제요법에 관한 이전 연구가 있는가?

2020년 분당서울대병원 환자들을 대상으로 진행된 연구가 있다(BMJ Open Diab Res Care. 2020). 이 연구에서는 당화혈색소(A1C) 9%를 초과하는 2형당뇨병 환자 중 치료경험이 없는 환자에게 로베글리타존을 포함한 3제 병용요법을 시행한 결과 로베글리타존을 통한 인슐린민감도 증가 효과가 초반부터 나타나 치료 초기부터 혈당조절이 잘 되는 환자가 늘어났다는 결과를 보였다. 2개의 연구는 로베글리타존을 포함한 3제 병용요법의 효과를 뒷받침해주고 있다.

Q. SGLT-2억제제와 TZD의 병용투여와 관련해 시너지(Synergy) 효과에 대한 논의들이 많다. 이에 대한 견해는?

SGLT-2억제제는 신장에서 당의 재흡수를 억제하는 지금까지의 계열약제와는 완전히 다른 기전특성의 혈당강하제로 심혈관질환은 물론 심부전과 신장질환 등에서까지 임상혜택을 검증받았다. TZD 계열 역시 PROactive, IRIS 연구 등에서 심혈관 혜택을 검증받은 바 있기 때문에 SGLT-2억제제와 TZD 조합의 병용으로 궁극적인 심혈관 혜택을 더 끌어올리고, TZD 사용으로 인한 부종, 체중증가 등 부작용을 보완할 수 있을 것으로 기대된다.

Q. TZD 환자를 고려할 수 있는 환자군은?

노인 환자에서 메트포르민으로 인한 위장관 부작용, 식욕저하, 체중감소 등 부작용을 호소할 경우 메트포르민 대신 저용량 TZD 처방을 고려할 수 있다.

게다가 TZD는 실제 임상에서는 인슐린저항성이 높은 비만 환자 뿐만 아니라 비만하지 않은 환자에서도 혜택을 기대할 수 있다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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