ASCOT-BPLA

칼슘길항제(CCB) 또는 베타차단제 기반 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 비교한 ASCOT-BPLA 연구는 심혈관 보호효과 등 계열약제의 특성은 물론 병용 시 약제의 조합을 어떻게 가져가야 할 것인지에 대한 해법을 제공하고 있다. 결과는 CCB와 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 병용요법이 심혈관사건 및 사망률에 있어 베타차단제와 이뇨제 병용보다 우수했다.

연구는 영국·아일랜드·스웨덴·노르웨이·덴마크·핀란드·아이슬란드의 고혈압 환자 약 2만명(1만 9257명)을 대상으로 암로디핀 5~10mg + 페린도프릴 4~8mg(암로디핀 기반요법)과 아테놀롤 50~100mg + 벤드로플루메티아지드 1.25~2.5mg(아테놀롤 기반요법) 병용치료를 비교했다. 치료·관찰 5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환(CHD)은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052).

반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(327명 대 422명, hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건 16%(1362명 대 1602명, hazard ratio 0.84, P＜0.0001), 사망률은 11%(738명 대 820명, hazard ratio 0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나나면서 연구가 조기종료됐다.

ASCOT-LLA

한편 연구시작 시점에서 총 1만 9342명이 ASCOT-BPLA를 위해 항고혈압제 치료군으로 무작위 배정됐으며, 이 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴군(10mg) 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다. ASCOT-LLA 연구는 3.3년(중앙값) 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 위약군에 비해 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다.

뇌졸중 역시 27% 유의하게 감소했다. 총 심혈관사건도 아토르바스타틴군에서 21%의 유의미한 감소효과를 보였다. 전체 사망률과 심혈관 원인의 사망률은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다.

ASCOT-LLA-11

하지만 전체 사망률은 ASCOT-LLA 연구를 11년까지 확대관찰한 ASCOT-LLA-11 연구에서 12%(P=0.02) 감소하면서 유의한 혜택으로 전환됐다. 또한 ASCOT-LLA 참여환자들을 확대관찰한 ASCOT-LLA-11 연구결과에 따르면, 고혈압 환자에서 초기부터 아토르바스타틴 치료를 적용할 경우 장기적으로 사망률 감소 혜택이 개선·유지되는 것으로 확인됐다.

전문가들은 이를 두고 초기의 적극적인 혈당조절을 통해 미세혈관 및 대혈관 합병증을 10년 이상 장기적으로 개선할 수 있었던 당뇨병 환자에서의 레거시효과가 스타틴을 통한 이상지질혈증 치료에서도 관찰됐다는 데 한목소리를 내고 있다.

HOPE-3

스타틴과 항고혈압제 병용요법의 심혈관 임상혜택을 명확히 보여준 사례로는 무작위·대조군 임상연구(RCT) HOPE-3도 빼놓을 수 없다. ASCOT-LLA 연구가 심혈관질환 고위험군에서 두 제제의 혜택을 검증했다면 HOPE-3 연구는 심혈관질환 중등도 위험군에서 혈압·지질치료의 심혈관 임상혜택, 즉 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다.

이 연구 역시 몇 가지 그룹으로 나뉘는데, 먼저 항고혈압제 병용요법 치료군에서는 위약 대비 심혈관사건이 감소하지 않은 반면 여기에 스타틴 치료를 더한 결과는 심혈관사건 위험이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 연구는 심혈관질환이 없는 중등도 위험군 환자들을 대상으로 지질(로수바스타틴 10mg), 혈압(칸데사르탄 16mg + 히드로클로로티아지드 이뇨제 12.5mg), 지질·혈압(로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제) 치료의 심혈관사건 예방효과를 평가했다.

지질 vs 혈압 vs 지질·혈압

먼저 지질치료제 로수바스타틴 10mg 치료군에서는 위약군 대비 심혈관질환 위험이 유의하게 감소했다. 반면 항고혈압제 칸데사르탄 + 이뇨제 치료그룹에서는 심혈관사건 발생률의 감소혜택이 관찰되지 않았다. 한편 지질·혈압치료 그룹, 즉 로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제 치료군의 1차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 상대위험도는 위약군 대비 유의미하게 낮았다.

혈압치료

HOPE-3 연구에서는 수축기혈압이 140mmHg를 넘어가면 심혈관질환 위험도의 높고 낮음에 관계없이 즉시 항고혈압제 치료를 시작해야 한다는 것이 재차 강조됐다. HOPE-3 연구의 혈압치료군 분석결과로, 심혈관질환 무병력의 중등도 위험군 환자를 대상으로 조기에 항고혈압제 치료를 적용한 결과 기저시점의 혈압이 고혈압 경계치를 넘는 환자그룹에서 심혈관질환 1차예방 효과가 나타났다.

칸데사르탄 + 이뇨제 전략을 위약과 비교·평가한 HOPE-3 혈압연구는 전체 환자군에서 심혈관질환 위험감소의 유의한 차이를 도출하지는 못했다. 하지만 기저시점(baseline)의 수축기혈압 수치에 따라 심혈관질환 위험감소 혜택의 유무가 결정되는 것으로 나타났다. 고혈압 경계치를 넘어선 환자그룹에서는 항고혈압제 치료의 심혈관 임상혜택이 확인된 것.

환자들은 안지오텐신수용체차단제(ARB) 칸데사르탄 16mg + 히드로클로로티아지드(HCTZ) 12.5mg 또는 위약군으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 진행됐다. 1차종료점은 심혈관 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중의 복합빈도를, 2차종료점은 심장발작 후 소생·심부전·혈관재형성술을 추가해 평가했다.

5.6년의 관찰결과, 1차종료점은 칸데사르탄군 4.1% 대 위약군 4.4%로 유의한 차이가 없었다(hazard ratio 0.93, P=0.40). 2차종료점 또한 각각 4.9% 대 5.2%(hazard ratio 0.95, P=0.51)로 동일한 경향을 보였다. 하지만 기저시점의 수축기혈압 수치에 따라 하위분석을 실시했을 때는 다른 양상이 나타났다. 베이스라인 수축기혈압은 뇌졸중을 제외한 1·2차종료점 인자에 모두 유의한 영향을 미쳤다(P=0.009).

기저시점 수축기혈압이 143.5mmHg를 초과(평균 154.1±8.9mmHg)한 환자그룹에서는 위약군 대비 칸데사르탄 + HCTZ군의 1차 종료점 상대위험도가 27% 유의미하게 낮았다(4.8% 대 6.5%, hazard ratio 0.73, 95% CI 0.56-0.94). 2차종료점 상대위험도 역시 24% 낮아 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다(hazard ratio 0.76, 95% CI 0.60-0.96).

지질치료

한편 HOPE-3의 지질치료 분석에서는 대표적 스타틴 제제 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과가 나타났다. 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 로수바스타틴 10mg군 3.7% 대 위약군 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(P=0.002). 2차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소했다(P＜0.001). 2차종료점 세부평가에서는 심근경색증 0.7% 대 1.1%(P＞0.05), 관상동맥질환 1.7% 대 2.2%(P=0.02), 심혈관 원인 입원율은 4.4% 대 5.8%(P＜0.001)로 차이를 보였다.

지질·혈압치료

3제병용군, 즉 로수바스타틴 + 칸데사르탄 + 이뇨제 치료군과 위약군 간 1차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 발생률은 3.6% 대 5%로 항고혈압제와 스타틴 병용치료군의 위험도가 29% 낮았다(hazard ratio 0.71, P=0.005). 세부평가에서 심혈관 원인 사망은 2.4% 대 2.9%(P＞0.05), 뇌졸중 1% 대 1.7%(P＜0.05), 심근경색증 0.7% 대 1.2%(P＜0.05), 심혈관 원인 입원율 4.4% 대 6%(p=0.005)로 일관된 경향을 보고했다. 이와 관련해 캐나다 맥마스터대학 Eva Lonn 교수는 “칸데사르탄 + 이뇨제의 항고혈압제 요법이 혜택을 보이지 못했다는 점은 혈압강하만으로 심혈관질환을 예방하기에 역부족이라는 점을 보여주며, 항고혈압제 병용요법에 로수바스타틴을 추가했을 때 유의한 효과가 나타났다는 데 주목해야 한다”고 말했다. 같은 대학 Salim Yusuf 교수는 “대부분의 고혈압 가이드라인은 항고혈압제의 종류나 혈압 목표치에 대해 강조하고 있지만, 고혈압 환자 치료 시 스타틴의 중요성에 대해서는 크게 무게를 두고 있지 않다”며 두 심혈관질환 위험인자의 동시관리를 주문했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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