박출률 감소→개선 심부전 환자도 포함

SGLT-2억제제는 LVEF가 40% 이하인 HFrEF 환자에서 심부전 이환율과 사망률을 유의하게 낮추는 효과를 입증한 치료제다. 이를 근거로 국내외 심부전 가이드라인에서는 SGLT-2억제제를 HFrEF 치료제로 강력하게 권고한 바 있다. 그러나 HFrEF와 달리 LVEF가 40%를 초과하는 HFmrEF 또는 HFpEF 환자를 위한 치료옵션은 제한적인 상황이었다.

DELIVER로 명명된 무작위·이중맹검·위약 대조군 방식의 3상임상은 이전 연구보다 광범위한 심부전 환자를 모집해 다파글리플로진의 임상적 유용성을 평가한 것이 특징이다. 연구에는 NYHA 기능등급 II~IV이고 LVEF가 40%를 초과한 40세 이상의 HFmrEF 또는 HFpEF 환자 6263명이 모집됐다. 이전에 LVEF가 40% 이하였지만 이후 개선돼 40%를 초과한 환자도 등록 대상으로, 전체 환자군의 18%를 차지했다.

전체 환자군의 평균 연령은 72세였고 여성이 44%를 차지했으며 평균 LVEF는 54%였다. 환자들은 다파글리플로진 10mg 1일 1회 복용군(3131명)과 위약군(3132명)에 1:1 무작위 배정됐다. 1차종료점은 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전 악화를 종합해 평가했다. 심부전 악화는 계획되지 않은 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 긴급하게 내원 등으로 정의했다.

LVEF·치료환경 따라 혜택 일관

연구결과, 1차종료점 발생률은 다파글리플로진군 16.4%(512명) 대 위약군 19.5%(610명)로, 100인년당 발생률은 각각 7.8건 대 9.6건으로 조사됐다. 이에 따른 1차종료점 발생위험은 다파글리플로진군이 위약군 대비 18% 유의하게 낮았다(HR 0.82, P=0.0008).

평가요인에 따라서는 심부전 악화 발생률이 다파글리플로진군 11.8%(368명) 대 위약군 14.5%(455명)로, 심부전 악화 위험이 다파글리플로진군에서 21% 의미 있게 낮았다(HR 0.79, 95% CI 0.68~0.91). 심부전으로 인한 입원 위험도 다파글리플로진군이 23% 낮은 것으로 조사됐다(HR 0.77, 95% CI 0.67~0.89).

이어 심혈관질환에 의한 사망률은 다파글리플로진군 7.4%(231명) 대 위약군 8.3%(261명)로, 통계적 유의성은 없었지만 다파글리플로진군의 상대위험도가 12% 낮았다(HR 0.88, 95% CI 0.74~1.05). 모든 원인에 의한 사망 위험은 다파글리플로진군에서 6% 낮은 경향을 보였다(HR 0.94, 95% CI 0.83~1.07).

아울러 다파글리플로진군에서는 캔자스대학 심근병증 설문지(KCCQ)로 평가한 환자의 증상 부담도 위약군보다 의미 있게 개선됐다. 이 같은 결과는 LVEF 또는 환자 치료환경에 따른 하위분석에서도 일관되게 나타났다. 위약군 대비 디파글리플로진군의 1차종료점 발생위험은 LVEF에 따라서 △49% 이하군 13% △50~59%군 21% △60% 이상군 22% 낮았다.

등록 당시 입원환자였거나 30일 이내 입원한 환자군에서는 다파글리플로진군의 1차종료점 발생위험이 위약군 대비 통계적으로 유의하지 않았지만 22% 낮은 경향을 보였다. 이에 해당되지 않은 다파글리플로진군의 1차종료점 위험은 18% 의미 있게 낮았다.

아울러 이전에 LVEF가 40% 이하였지만 개선된 환자군의 경우 다파글리플로진군이 위약군보다 1차종료점 위험이 26% 유의하게 낮았다. 그 외 환자군에서는 다파글리플로진군의 1차종료점 위험이 16% 의미 있게 낮았다. 이상반응 발생률은 두 군이 비슷했다. 사망을 포함해 중증 이상반응 발생률은 다파글리플로진군 43.5% 대 위약군 45.5%였고, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 모두 5.8%로 같았다.

결과적으로, 다파글리플로진은 HFmrEF 또는 HFpEF 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전 악화 위험을 유의하게 낮췄고 심부전 부담을 개선했다. 특히 LVEF가 가장 높은 환자군에서도 다파글리플로진의 치료혜택이 감소하지 않았고, 치료환경과 관계없이 유의한 효과가 나타났다는 점에서 의미가 있다.

연구결과를 발표한 미국 브리검여성병원의 Scott D. Solomon 교수는 “다파글리플로진군의 1차종료점 발생률이 수치 상 더 낮았을 뿐만 아니라 위험도 18% 유의하게 낮았고, 이러한 혜택은 사전에 정의한 하위군에서도 일관되게 나타났다”며 “이는 LVEF나 치료환경에 관계없이 심부전 기본 치료로 SGLT-2억제제를 사용해야 한다는 것을 뒷받침하는 강력한 근거”라고 강조했다.

이어 다파글리플로진 대상의 DAPA-HF와 DELIVER 연구를 통합해 메타분석한 결과도 공개됐다. 영국 글래스고대학 Pardeep Jhund 교수는 “다파글리플로진은 모든 심부전 환자에게 효과적이었다”며 “금기사항이 없다면 박출률을 측정하기 전 다파글리플로진을 처방해야 약물에 대한 환자 접근성을 높일 수 있다”고 제언했다.

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