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[2022 ACC 비스타틴요법 전문가 컨센서스]

비스타틴 LDL-C 강하전략 업데이트PCSK9억제제, 벰페도익산, 인클리시란 근거 추가

  • 임세형 기자
  • 승인 2022.11.16 10:52
  • 호수 117
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미국심장학회(ACC)가 비스타틴 요법에 대한 전문가 컨센서스 의사결정 패스웨이(ECDP)를 업데이트했다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 관리 측면에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하를 위한 비스타틴 전략을 정리한 것으로, ACC는 2018년 ACC·미국심장협회(AHA) 다학제 콜레스테롤 가이드라인 발표 이후 미국식품의약국(FDA)으로부터 고콜레스테롤혈증 치료 적응증을 받은 벰페도익산, 인클리시란, 에비나쿠맙 관련 내용을 추가했다고 밝혔다.

벰페도익산

벰페도익산(Bempedoic acid)은 ACL(adenosine triphosphate-citrate lyase)억제제로 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하고 LDL 수용체 밀도를 높이는 역할을 한다. 벰페도익산과 활성 대사체는 간 등의 ACSVL1를 통한 코엔자임 A 활성화가 필요하다.

FDA 승인 적응증에 따르면 벰페도익산은 ASCVD 또는 이형접합성 가족성고콜레스테롤(HeFH) 성인 환자의 LDL-C 감소를 목적으로 식이요법과 최대 내약 용량의 스타틴 전략과 함께 사용한다. 적용 용량은 1일 1회 180mg으로 음식섭취와 무관하게 투여하고, 스타틴과 병용했을 때 위약군 대비 17~18%의 LDL-C 감소 효과를 보인다.

별도의 금기사항은 없다. 단 사용 시 혈청 요산이 증가할 수 있다. 이에 ECDP에서는 고요산혈증 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 했고, 환자를 임상적으로 평가할 때도 혈청 요산을 평가할 것을 당부했다.

같은 맥락에서 고요산혈증의 전조 및 증상이 있는 환자는 지속적으로 관찰하고,  요산을 떨어뜨릴 수 있는 적절한 치료전략을 시행하도록 했다. 또 치료전 요산 수치를 평가하고, 고요산혈증의 전조와 증상 발생도 확인할 것을 당부했다.

이와 함께 건(힘줄)파열을 경험한 환자에서는 즉각적으로 중단하도록 했다. 이에 관절통증, 종창, 염증을 경험한 환자에서는 중단을 고려하고, 건염, 건파열의 전조가 처음으로 나타나면 환자에게 휴식을 조언하도록 했다. 건장애나 건파열 병력이 있는 환자에게는 대체 치료를 고려한다. 부작용으로는 상부호흡기감염, 근육경련, 고요산혈증, 등의 통증, 복부 통증 또는 불편감, 기관지염, 사지 통증, 빈혈, 간효소 증가가 보고됐다.

임신/수유기간 중 사용 시에는 태아에 대해 치료 효과가 잠재적 위험보다 크지 않는 한 임신을 인지했을 때 치료를 중단할 것을 당부했다. 이와 별도로 약물 사용으로 인한 주요 출산 기형, 유산 또는 태아 또는 모체에 대한 유해한 아웃컴에 미치는 영향을 평가할 수 있는 자료가 없다는 점도 언급했다. 약물상호 작용 부분에서는 1일 심바스타틴 20mg 초과 또는 프라바스타틴 40mg 초과 전략과는 병용은 피하도록 했다. 한편 심혈관 아웃컴에 대한 근거는 아직 확보되지 않았다. CLEAR Outcome 연구가 곧 완료 예정이다.

벰페도익산 + 에제티미브

ACC ECDP에서는 벰페도익산과 에제티미브 병용요법에 대한 내용도 정리했다. 병용요법에 대한 적응증은 ASCVD 또는 HeFH 환자의 LDL-C 강하를 목적으로  식사 + 최대 내약 용량 스타틴과 함께 투여한다. 적용전략은 벰페도익산 180mg/에제티미브 10mg으로 1일 1회 경구로 투여한다. 담즙산 결합수지(BAS)와 병용할 때는 BAS 시행 2시간 이상 전 또는 4시간 이상 후에 적용할 것을 당부했다.

기대할 수 있는 평균 LDL-C 강하효과는 스타틴과 병용 시 위약군 대비 38%다.

금기사항은 에제티미브에 대한 과민성이다. 주의사항은 벰페도익산과 동일하게 혈청 요산 증가 가능성과, 고요산혈증에 대한 내용을 꼽았다. 고요산혈증 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 했고, 고요산혈증의 전조와 증상이 있는 환자는 지속적으로 관찰하고 요산을 떨어뜨릴 수 있는 적절한 치료전략을 시행하도록 했다. 벰페도익산/에제티미브 치료 전 요산 수치를 평가하고, 고요산혈증의 전조와 증상도 확인해야 한다.

 건파열 관련 내용도 동일하게 주의하도록 했다. 건파열을 경험한 환자에서는 즉각적으로 중단하고, 관절통증, 종창, 염증을 경험한 환자에서는 중단을 고려한다. 건염, 건파열의 전조가 처음으로 나타나면 환자에게 휴식을 조언하고, 건장애나 건파열 병력이 있는 환자에게는 대체 치료를 고려한다.

부작용에서는 상부호흡기감염, 근육경련, 고요산혈증, 등의 통증, 복부 통증 또는 불편감, 기관지염, 사지 통증, 빈혈, 간효소 증가와 함께 설사, 관절통, 부비강염, 피로, 인플루엔자 등도 주의해야 한다고 제시했다. 건장애 또는 건파열 병력이 있을 경우에는 다른 치료전략을 고려하고, 건파열이 발생하면 바로 중단한다.

임신/수유기간 중 사용, 약물 간 상호작용, 심혈관 아웃커멩 대한 내용도 벰페도익산과 동일하게 적용하도록 했다. 한편 에제티미브/벰페도익산 고정용량 복합제에는 심혈관 아웃컴 위험이 필요하지 않을 수 있다는 내용도 추가했다.

인클리시란

인클리시란은 siRNA 타깃 PCSK9억제제로 간에서 PCSK9 생성을 억제하고, LDL 수용체의 활동을 연장시키는 기전이다. FDA에서는 ASCVD 또는 HeFH 성인 환자에서 LDL-C 강하를 목적으로 식이요법 + 최대 내약 용량의 스타틴과의 병용요법으로 승인했다.

적용용량은 1일, 90일에 284mg을 피하로 투여하고, 이후에는 의사의 판단 하에 6개월 주기로 투여한다. 평균 LDL-C 감소율은 48~52%다.

금기사항과 별도의 경고/주의사항은 없었다. 단 부작용으로는 접종 부위 반응, 관절통, 요로감염, 설사, 기관지염, 사지 통증, 호흡곤란이 나타날 수 있다고 정리했다. 또 임신/수유기간 중 사용에 대해서는 인체 안전성 자료가 없다는 이유로 사용을 피하도록 했다. 약물간 상호작용도 별도로 확인되지 않았다.

한편 심혈관 아웃컴 임상시험은 아직 종료되지 않았다. ORION-4 연구가 2026년, VICTORION-2P 연구는 2027년에 종료될 예정이다.

에비나쿠맙

에비나쿠맙은 인체 단일클론항체로 ANGPTL3에 바인딩해 억제한다. 동형접합성 가족성고콜레스테롤혈증(HoFH) 성인 및 12세 이상 소아 환자에게 다른 LDL-C 강하요법과 함께 LDL-C 감소를 위해 처방한다. 적용용량은 15mg/kg으로 4주 1회 정맥으로 투여한다. 평균 LDL-C 강하율은 다른 지질강하요법과 병용 시 49%다.

금기사항은 약물에 대한 중증 과민성 병력이다. 주의사항에서도 임상시험에서 확인된 과민반응을 제시했고, 중증 과민반응이 발생하면 치료를 중단하고, 전조와 증상이 완화될 때까지 표준 치료전략에 따라 치료하도록 했다.

이와 함께 태아 독성을 야기할 수 있다는 점도 언급하며, 임신 예정이 있는 이들에게는 태아에 대한 위험을 알려줘야 한다. 이에 환자가 임신하면 약물을 중단하도록 했다.

부작용으로는 비인두염, 인플루엔자 유사 질환, 어지럼증, 비루, 오심이 보고됐다. 한편 약물 간 상호작용에서는 임상적으로 유의하게 영향을 미치는 약물은 보고되지 않았고, 심혈관 아웃컴에 대한 영향을 평가한 임상시험도 확인되지 않았다.

에제티미브

ACC ECDP에서는 에제티미브를 첫 번째 비스타틴 약물로 정리했다. 에제티미브는 NPC1L1 단백질을 억제하는 기전으로 소장에서 콜레스테롤 흡수를 감소시킨다. FDA 승인사항에 따르면 1차 고지질혈증 환자에서 식이요법과 함께 단독요법 또는 스타틴 병용요법으로 적용하고, 총콜레스테롤, LDL-C, ApoB, 비HDL콜레스테롤(HDL-C)를 감소시킬 수 있다. 복합성 고지질혈증 환자에서는 페노피브레이트와의 병용으로 총콜레스테롤, LDL-C, ApoB, HDL-C를 감소시킬 수 있다. HoFH 환자에서는 아토르바스타틴이나 심바스타틴과의 병용으로 총콜레스테롤, LDL-C를 감소시킬 수 있다. 동형접합성 시토스테롤혈증 환자에서는 시토스테롤과 캄페스테롤 감소를 위해 적용할 수 있다.적용용량은 1일 10mg(음식 여부에 무관하게)이고, 평균 LDL-C 감소율은 단독요법의 경우 18%, 스타틴 병용요법의 경우 25%다.

금기사항은 에제티미브에 대한 과민성 병력이고, 중등도~중증 간장애 환자에게는 권고하지 않도록 했다. 이와 같은 맥락에서 스타틴 치료 전후 간의 트렌스아미나아제의 관찰을 권고했다. 또 에제티미브 단독요법 또는 병용요법에서 근육병증이나 횡문근융해증이 보고된 바 있다.

부작용으로는 단독요법 시 상부호흡기감염, 설사, 관절통, 부비강염, 사지 통증이 발생할 수 있고, 스타틴과 병용요법 시 비인두염, 근막통증 증후군, 상부호흡기감염, 관절통, 설사가 발생할 수 있다. 임신/수유기간에는 인체 안전성 자료가 없어서 사용을 피도록 했고, 사이클로스포린, 피브레이트, BAS와 상호작용이 있을 수 있다고 언급했다.

한편 심혈관 아웃컴 연구로는 IMPROVE-IT, SHARP 연구를 꼽았다. IMPROVE-IT 연구는 급성관상동맥증후군 환자에서 중간강도 스타틴 + 에제티미브 병용요법이 LDL-C 감소 효과와 함께 심혈관 아웃컴(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 재활이 필요한 불안정 협심증, 관상동맥 재관류술, 비치명적 뇌졸중) 감소를 보였다.

SHARP 연구에서는 만성신장질환 환자에서 평균 4.9년 추적관찰 결과 심바스타틴 + 에제티미브 전략이 LDL-C를 감소시켰고, 주요 ASCVD(비치명적 심근경색증, 관상동맥 사망, 비출혈성 뇌졸중, 모든 동맥 재관류술) 위험을 줄인 것으로 보고됐다.

 

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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