4제 복합제

GC녹십자 측은 지난달 21일 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 공략하는 4제 복합제 ‘로제텔핀(텔미사르탄/암로디핀/로수바스타틴/에제티미브)’을 출시했다고 발표했다. 이 4제 복합제는 항고혈압제 중 안지오텐신수용체차단제(ARB) 텔미사르탄과 칼슘길항제(CCB) 암로디핀에 이어 이상지질혈증(고LDL콜레스테롤혈증) 치료성분인 콜레스테롤합성억제제 로수바스타틴과 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브를 하나의 정제로 혼합해 심혈관질환 고위험군을 타깃으로 개발된 신규약물이다.

GC녹십자 측은 앞서 지난 5월에 선보인 3제 복합제 ‘로제텔(텔미사르탄/로수바스타틴/에제티미브)’에 이어 또 다른 항고혈압제 성분 암로디핀까지 추가한 4제 복합제 로제텔핀을 출시, 고혈압·이상지질혈증 환자들에게 효과적인 치료선택을 제공코자 한다고 개발배경을 설명했다.

위험인자 동반이환

심혈관질환 예방·치료에 있어 다제약물요법, 특히 SPC 전략이 각광을 받는 이유의 근저에는 심혈관질환 위험인자의 동반이환이라는 병태생리가 자리하고 있다. 최근 심장·내분비학 유관학회의 팩트시트를 보면, 이상지질혈증에 고혈압이 동반되는 경우가 50%를 넘는다. 특히 가장 최근에 발표된 이상지질혈증 팩트시트에서는 고혈압 환자의 70% 정도에서 이상지질혈증이 동반되는 것으로 보고되기도 했다(Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2022).

심혈관질환 위험 급증

이렇게 위험인자가 겹치면 심혈관질환 위험도가 예측치를 훨씬 초과한다는 것이 문제다. 심혈관 위험인자 집단발현의 심각성을 보여주는 사례로는 INTERHEART 연구가 대표적이다. 다중 위험인자가 심근경색증 위험에 미치는 영향을 분석한 결과, 흡연력·당뇨병·고혈압이 동시에 있는 경우 위험도는 13.0배까지 급증했다. 흡연, 당뇨병, 고혈압에 지질이상까지 합쳐지면 위험도는 42.3배, 여기에 복부비만까지 더해지면 위험도가 68.5배로 높아진다. 이를 근거로 국내외 고혈압·이상지질혈증 가이드라인에서는 이전보다 강한 목표치(혈압 130/80mmHg 미만, LDL-C 55mg/dL 미만)가 권고되고 있다.

고혈압 - ARB + CCB

이렇듯 다중 위험인자에 따른 심혈관질환 위험증가를 고려해 각각의 개별인자를 치료할 때도 보다 강력한 마커조절과 심혈관질환 임상혜택을 담보하는 약제들을 선택해 병용하는 전략이 필수불가결하다. 혈압치료에서도 병용요법은 이미 대세를 형성하고 있다. 병용조합은 ARB와 CCB의 상호보완 혜택이 많은 선택을 받고 있다.

미국고혈압학회(ASH)는 “RAS(레닌·안지오텐신계)억제제를 통해 CCB의 내약성 프로파일을 유의하게 개선할 수 있다”며 “두 계열 약제의 병용으로 충분한 추가적 혈압강하 효과를 얻을 수 있다”고 밝힌 바 있다. 대한고혈압학회의 ‘Korea Hypertension Fact Sheet 2020’을 봐도 처방되는 병용요법의 약제조합에서 RAS억제제 + CCB가 61.1%로 가장 높은 비중을 차지하고 있다.

이상지질혈증 - 스타틴 + 에제티미브

이상지질혈증 치료에서도 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 더 낮추기 위한 방편으로 병용처방이 이뤄진다. LDL-C 조절과 심혈관질환 예방에 있어 스타틴 단독의 한계를 극복하기 위해 상호 다른 기전의 비스타틴계 치료제를 더하는 것이다. 특히 LDL-C 조절을 위한 스타틴+비스타틴계 조합에서는 로수바스타틴과 에제티미브의 병용이 기대를 모으고 있다.

로수바스타틴은 가장 강력한 LDL-C 강하력을 나타내며, JUPITER나 HOPE-3와 같은 풍부한 임상근거를 갖춘 것으로 잘 알려져 있다. 콜레스테롤흡수억제제로 스타틴과 다른 기전의 에제티미브는 스타틴의 부작용 위험을 상쇄하며 부가적인 LDL-C 강하 및 심혈관질환 예방효과를 더할 수 있는 것으로 IMPROVE-IT 연구에서 검증받았다.

항고혈압제/지질치료제 → 4제 복합제

대사증후군 환자라면 항고혈압제와 지질치료제의 병용은 필수불가결한 선택이다. 특히 고혈압과 이상지질혈증이 동반이환돼 심혈관질환 위험이 배가된 상태라면, 항고혈압제와 지질치료제 내에서도 보다 강력한 마커의 조절을 위해 병용이 불가피하다. 실제 임상현장에서는 항고혈압제에서 2제 이상의 병용과 함께 지질치료제 쪽에서도 2제 이상의 병용을 고려해야 하는 환자군이 상당수 존재한다는 것이 이미 공론화돼 있다.

다만 이러한 환자군에서 늘어나는 처방약물의 개수는 환자와 의사 모두에게 부담으로 작용한다. GC녹십자 측이 항고혈압제(텔미사르탄/암로디핀))에서 지질치료제(로수바스타틴/에제티미브)까지 하나의 정제로 혼합한 4제 복합제를 개발해 출시한 것도 이러한 진료환경이 영향을 미친 바가 크다.

최근 선을 보인 로제텔핀정은 3상 임상시험에서 이미 유효성과 안전성을 입증받았다. 3상임상에서 로제텔핀정 투약군은 3제병용군(로수바스타틴/에제티미브+텔미사르탄) 대비 수축기혈압을 14.04mmHg, 2제병용군(텔미사르탄/암로디핀)과 비교해서는 9.52mmHg 더 감소시키며  우수한 혈압강하 효과를 나타냈다.

지질개선과 관련해서는 4제 복합제 투여군에서 기저치 대비 LDL-C가 66% 이상 감소하며 대조군 대비 동등 또는 우수한 강하효과를 보여줬다. 특히 4제 병용투여 8주 후 목표혈압 도달률이 62.79%, LDL-C 목표치 달성률은 97.67%에 달해 로제텔핀정의 강력한 혈압·지질조절 혜택을 확인할 수 있었다. 또한 3상임상에서 로제텔핀정 투약군의 중대한 약물 이상반응은 없었으며, 투여군 간 약물 이상반응 발생률에 유의한 차이가 없었다는 것이 GC녹십자 측의 설명이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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