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페노피브레이트 심혈관 혜택 근거 추가리얼월드 연구서 1년 초과 복용시 사망·심혈관질환 위험↓
당뇨병 동반 여부에 무관하게 일관된 효과
  • 임세형 기자
  • 승인 2022.12.05 14:24
  • 호수 118
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심혈관질환 관리 가이드라인에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하는 주요 전략으로 권고된다. 스타틴을 활용한 LDL-C 강하 전략이 사망과 심혈관질환 위험을 낮출 수 있다는 다수의 근거가 이를 뒷받침해주고 있다. 그렇지만 스타틴으로 LDL-C를 충분히 떨어뜨려도 남아있는 심혈관질환 위험, 즉 잔여 심혈관질환 위험(residual risk)은 해결되지 않는 문제로 지적된다. 중성지방은 잔여 심혈관질환 위험과 연관된 핵심 인자로 지목되고 있지만, 중성지방 감소가 심혈관질환 위험을 감소시킬 수 있다는 근거는 명확하지 않았다. 이런 가운데 최근 국내에서 진행된 리얼월드 연구에서 페노피브레이트 전략이 심혈관 혜택을 보인다는 결과는 주목할만 하다. 지난 10월에 발표된 리얼월드 연구(Metabolism. 2022년 10월 온라인판)에서도 스타틴 전략에 페노피브레이트를 추가한 결과 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관질환 위험이 유의하게 감소한 것으로 나타났다.

리얼월드 연구의 배경

이번 연구에서는 페노피브레이트의 중성지방 감소효과에 초점을 맞췄다. 이전에 진행된 페노피브레이트의 대표적인 무작위 대조군 임상시험인 FIELD, ACCORD-Lipid 연구에서는 페노피브레이트가 1차종료점인 주요 심혈관사건 위험을 감소시켜주지 못하는 것으로 나타났다. 이에 대해 리얼월드 연구에서는 FIELD, ACCORD-Lipid 연구 참가자들의 베이스라인 중성지방이 각각 평균 153mg/dL, 162mg/dL로 낮았다는 점을 1차종료점 위험감소 실패의 이유로 꼽았다. 두 연구의 하위분석에서 중성지방이 높고 HDL콜레스테롤(HDL-C)이 낮은 환자에서 페노피브레이트가 심혈관 혜택을 보였다는 점도  같은 맥락에서 이해할 수 있다고 부연했다.

국내 리얼월드 연구

앞서 발표된 국내 리얼월드 연구인 ECLIPSE-REAL(BMJ. 2019)에서는 대사증후군 환자를 대상으로 스타틴과 페노피브레이트 병용요법을 평가한 결과 스타틴 단독요법 대비 주요 심혈관사건 위험이 감소했다는 결과가 보고됐다. 또 국민건강보험서비스 데이터베이스에서 2형당뇨병 환자를 대상으로 진행한 대규모 리얼월드 연구(Diabetes Care. 2021)에서 3년간 추적관찰한 결과 페노피브레이트가 모든 원인 사망 및 심혈관 사망, 심혈관사건 위험을 줄인 것으로 보고됐다.

ECLIPSE-REAL 연구에서는 스타틴 + 페노피브레이트 병용군의 중성지방은 254mg/dL, 스타틴 단독군은 211mg/dL이었다. 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서는 대상자들은 스타틴 치료 후에도 평균 중성지방이 238mg/dL이었다.

대규모 코호트 분석

이번 연구에서는 2010~2017년 국립건강보험서비스 데이터베이스(KNHID)의 인구기반 코호트자료를 기반으로 했다.  대상 환자들은 스타틴을 복용하고 있으면서 중성지방이 150mg/dL 이상인 이들이었고, 잠재적인 바이어스(bias)를 배제하기 위해 연령과 성별을 보정해 페노피브레이트 복용군(27만7836명)과 비복용군(27만7836명)으로 분류했다.

환자들의 평균 연령은 54.83세, 남성 비율은 61.34%였고, 특히 대상 환자들 중 73.35%는 당뇨병이 없었다. 한편 페노피브레이트군에서 흡연자와 알코올 섭취 환자가 많았다. 또 가계 수입이 적고, 비만, 당뇨병, 고혈압 동반율이 높은 것으로 나타났다.

모든 원인 사망·심혈관질환 위험 감소

평균 추적관찰 기간은 4.13년이었다. 1000명당 모든 원인 사망 및 심혈관질환 발생률은 페노피브레이트 복용군에서 더 낮았다. 모든 원인 사망률은 페노피브레이트 복용군에서 1000명당 4.812건, 비복용군에서 5.354건이었다(P<0.0001). 심혈관질환 발생률은 각각 6.283건, 6.420건(P<0.0001)이었다.

연령, 성별, 흡연, 알코올 섭취, 운동, 저소득, 고혈압, 당뇨병, 체질량지수, HDL-C, 중성지방, 추정 사구체여과율, LDL-C를 보정하고 분석한 결과 페노피브레이트 비복용군 대비 페노피브레이트 복용군에서 모든 원인으로 인한 사망 위험(hazard ratios)은 0.826(95% CI 0.795-0.858), 심혈관질환 위험은 0.929(95% CI 0.898-0.962)로 낮았다. 심근경색증 위험은 0.924(95% CI 0.882-0.969), 허혈성 뇌졸중 위험은 0.928(95% CI 0.884-0.975)였다. 추가적으로  페노피브레이트는 당뇨병 유무에 무관하게 모든 원인 사망 또는 심혈관질환에 혜택을 보였다.

1년 초과 복용군에서 혜택

연구에서는 페노피브레이트의 효과가 1년 초과로 복용한 환자에서 나타났다는 점을 강조했다. 연령, 성별, 흡연, 알코올 섭취, 운동, 저소득, 고혈압, 당뇨병, 체질량지수, HDL-C, 중성지방, 추정 사구체여과율, LDL-C를 보정하고, 투여기간에 따라 분석한 결과도 정리했다.

페노피브레이트 비복용군 대비 페노피브레이트 1년 이하 복용군의 모든 원인 사망 위험(hazard ratio)은 1.045(95% CI 1.000-1.091), 1년 초과 복용군의 위험은 0.618(0.587-0.650)로 차이를 보였다. 심혈관질환 위험은 각각 1.010(0.969-1.052), 0.853(0.817-0.890), 심근경색증 위험은 1.016(0.961-7.074), 0.838(0.790-0.888), 허혈성 뇌졸중 위험은 0.993(0.937-1.052), 0.866(0.816-0.920)으로 1년 초과 복용군에서 일관되게 유의한 위험도 감소를 보였다.

이에 연구에서는 “중성지방이 150mg/dL 이상인 이들에서 스타틴 + 페노피브레이트는 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관질환 위험을 감소시켜주는 것으로 나타났고, 페노피브레이트의 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관질환에 대한 혜택은 당뇨병 동반 여부와 무관하게 일관됐다”고 정리했다.

특히 “페노피브레이트를 1년 초과로 복용한 경우 비복용군 대비 스타틴을 사용한 후에도 고중성지방혈증이 있는 환자의 모든 원인으로 사망 위험과 심혈관질환 위험 감소에 대한 효율적인 전략이 될 수 있다”는 점에 무게를 뒀다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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