SGLT-2억제제 HF Pooled Analysis

최근의 SGLT-2억제제 심부전 주요 근거인 EMPEROR-Reduced·Preserved와 DAPA-HF·DELIVER 연구에 대한 Pooled Analysis의 리뷰다. 궁극적으로 좌심실박출량에 따라 구분한 심부전에서 SGLT-2억제제의 혜택을 평가했다는 점이 중점이다. SGLT-2억제제가 심부전에 좋은 효과를 보이다보니 좌심실박출량이 감소된(reduced) 심부전뿐만 아니라 보존된(preserved) 심부전까지도 범위를 넓히고 있고, pooled analysis에서 이를 확인한 것이다.

먼저 엠파글리플로진의 EMPEROR-Reduced와 EMPEROR-Preserved 연구에 대한 pooled analysis에서는 9000여명을 대상으로 엠파글리플로진 10mg의 효과를 분석했다.

원문에는 나와있지 않지만, 환자군 중 좌심실박출률이 심하게 감소된 중증 심부전 환자에서는 좌심실박출률이 보존된 환자보다 남성의 비율이 높았고, 2형당뇨병 유병률이 높았으며 심방세동 이환율은 적었다. 또 혈압은 낮았고, 추정 사구체여과율(eGFR)은 조금 높았다.

좌심실박출률 구간에 따라 스플라인(spline) 기법으로 분석한 결과에 따르면 좌심실박출률이 낮은 구간에서는 아웃컴이 확연히 개선됐지만, 60% 이상인 환자에서는 혜택이 크지 않은 것으로 나타났다.

가설적으로는 SGLT-2억제제의 특징인 신경호르몬 효과(neurohumoral effect)로 인해 좌심실박출률 30% 미만인 환자에서 효과적인 것으로 논의돼 왔고, 좌심실박출률 60% 이상인 환자에서는 큰 효과를 보이지 않을 것으로 생각돼 왔다. 마찬가지로 좌심실박출률 65% 이상인 정상 환자도 약간 효과는 있지만 유의하지는 않을 것으로 간주됐다.

다파글리플로진의 DAPA-HF와 DELIVER 연구 대상 pooled anaylsis에서는 좌심실박출률 40% 미만 환자와 40% 이상 환자로 구분해서 비교 분석했다. 베이스라인에서 환자군의 특징은 비슷하고 엠파글리플로진 pooled analysis와 비교해도 유사하다. 단 다파글리플로진 pooled analysis에 1000명 정도 환자가 더 포함됐다.

좌심실박출률은 각각의 연구와 유사한 수준으로 나타났다. 엠파글리플로진 연구에서와의 차이점은 좌심실박출률이 높은 환자에서도 효과가 유지되는 것으로 나타났다. 즉 좌심실박출률이 어느 정도 보존된 환자에서도 아웃컴에 대한 혜택이 유지됐다는 것이다. 이에 대해서 확실한 이유는 나타나지 않았지만, 좌심실박출률이 보존된 환자수가 영향을 미쳤다는 의견이 제시돼 있다.

SGLT-2억제제 심혈관혜택

2023년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인의 심혈관질환 관리 챕터의 변화도 눈여겨볼 부분이다. 이전에는 당뇨병 치료제에 대해서는 별도로 코멘트 한 부분이 없었다.

2015년판 가이드라인에서만 하더라도 하지 말아야할 것에 대해서 확인하고, 티아졸리딘디온(TZD)이나 메트포르민을 조심스럽게 사용할 것 정도로 언급하고 있다.

2016년 가이드라인에서는 EMPA-REG OUTCOME 연구가 처음으로 제시됐고, 엠파글리플로진이 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 후인 2017년판 가이드라인에서도 심혈관 아웃컴에 대해 확정적인 내용은 제시하지 않았다. 하지만 2018년에는 심혈관 아웃컴에 관련해 SGLT-2억제제를 고려할 수 있다(maybe consider)로 표기됐다. 이후 다양한 근거들에서 SGLT-2억제제의 혜택이 일관되게 보고되는 내용을 반영해 2019년에는 우선해서 선호(prefer)하도록 표현을 바꿨고, 2020년에는 심혈관 아웃컴 감소 및 심부전 위험 감소 약제로 권고됐다(recommend).

그리고 2020년 하반기 추가 개정을 통해 반드시 고려해야 하는(should be considered) 약제로 위치가 상향조정됐다. 심부전 악화나 심혈관 사망 감소를 위해 반드시 고려해야 하는 약제라는 점을 분명히 한 것이다. 특히 심부전에 대해서는 SGLT-2억제제를 분명하게 강조하고 있다.

한편 GLP-1수용체작용제도 심혈관위험 감소 측면에서는 동등한 위치를 가져가고 있다. SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제 모두 심혈관 아웃컴과 혈당강하  효과가 좋고, 부작용 위험이 적다는 점을 고려하면 병용요법도 고려할 수 있다고 본다. ADA의 2022년 가이드라인에서는 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제의 병용전략에 대해 고려할 수 있다(maybe)라는 문구를 제시하고 있어서 앞으로의 방향을 눈여겨 볼 만하다. 실제 2023년 가이드라인에서는 혈당이 잘 조절되고 심혈관 위험인자가 없는 환자라도 유병기간이 길 경우, 환자의 신장 및 심혈관 상태를 고려해 병용요법에 대해 상의할 수 있다는 내용을 제시했다.

아직 심혈관 아웃컴에 대한 임상시험은 확인되지 않았지만, 혈당강하 효과에 대해서는 2배 정도의 효과를 보이고 당화혈색소(A1C)도 유의하게 떨어뜨린다는 연구들이 있다.

앞의 내용들을 정리하면 SGLT-2억제제는 확고부동한 심혈관 아웃컴뿐만 아니라 안전성도 입증된 약물이고, 임상적 영향력이 더 커져간다고 볼 수 있다. 이를 기반으로 연구, 임상현장에서도 다양하게 고려해보면 좋지 않을까 생각한다.

차봉수: 현재 SGLT-2억제제의 위치와 함께 앞으로의 전망까지 엿볼 수 있는 내용이었다. 먼저 현재까지의 자료에 대한 의견이나 추가내용 등에 대해 각 패널분들의 의견을 나눠보면 좋을 것 같다.

안철우: 엠파글리플로진과 다파글리플로진의 pooled analysis에 따르면 좌심실박출률 정도에 따라 분명한 차이를 보이고 있다. 다파글리플로진에서 더 효과가 좋게 나왔지만, 메커니즘은 명확하지 않은 것으로 나타났다. 단순히 환자수가 많다는 점에 이유를 두기에는 명확하지 않은 것 같다. 이는 SGLT-2억제제의 계열효과와 다르게 약물의 특성에 따라 차이가 나는 것으로 볼 수 있는가?

원종철: EMPEROR-Preserved 연구가 먼저 발표되고 이후 DELIVER 연구가 발표돼 pooled analysis가 진행된 것으로 각 연구들의 토론부분에서도 약물에 대한 차이는 없을 것 같다고 설명하고 있다. SGLT-2억제제는 유사한 효과를 보인다는 것이다. 단  엠파글리플로진 연구의 좌심실박출률 보존 환자에 대한 데이터에서 하위분석 자료가 마스킹(masking)돼 있다는 의견도 제시돼 있다. 엠파글리플로진 연구에서는 좌심실박출률이 명확하게 나눠져있지 않다는 생각도 들었다. 결과적으로 연구의 개연성은 비슷하기 때문에 약제 간 차이는 아니라고 생각한다.

윤석기: 등록된 대상환자의 차이도 있는 것 같다. 두 연구에 등록된 환자의 차이가 연구결과의 차이로 이어졌을 수도 있다고 생각해봤다. 이와 함께 개인적으로 다파글리플로진 10mg과 엠파글리플로진 10mg이 용량이 동일하지 않다는 생각이 든다. 엠파글리플로진 10mg이 다파글리플로진 10mg보다 조금 더 약한 느낌이다. 처음에는 혈당조절 효과는 물론 심혈관 아웃컴 측면에서도 크게 차이가 나지 않았지만, 수년 간 사용하다보니 그런 차이가 느껴진다. 경험에 따르면 엠파글리플로진 15mg이 다파글리플로진 10mg과 유사한 수준으로 느껴진다.

차봉수: 그럼 다파글리플로진 10mg과 엠파글리플로진 25mg을 동등하게 보지 않는가?

윤석기: 하지만 엠파글리플로진 25mg은 효과가 강하게 나타난다고 경험하고 있다.

안철우: 지금 핵심은 혈당조절이 아니라 심부전이나 심혈관 위험에 대한 내용이다. 결과적으로 당뇨병 환자들의 혈당조절 효과보다 지속적으로 심부전 또는 심혈관 위험을 줄이는 쪽으로 강조돼 왔고, 지금 반드시 고려 및 사용(should be)해야 하는 약물까지 위치가 올라와 있다.

이런 점을 고려하면 당뇨병이 없는 심부전 환자들도 SGLT-2억제제를 사용하고 싶은 생각이 들 수 있을 것 같다. 혈당조절로 인한 효과도 있겠지만, 직접적인 효과와 간접적인 효과를 이야기했을 때 혈당조절 정도와 관계없이 SGLT-2억제제가 심부전이나 심혈관 아웃컴에 효과를 보이는 메커니즘을 가지고 있다는 주장도 있다.

차봉수: 심부전에 대한 SGLT-2억제제들의 연구에서 약간의 차이는 있지만, 효과의 경향성은 비슷하다. 약물별 용량의 차이가 보정이 되지 않은 부분이 있는데 이로 인한 차이를 약제별 차이로 볼 것이냐 아니면 약물계열의 문제로 봐야하는가에 대해서 의견을 주셨으면 한다.

김대중: 엠파글리플로진의 경우 EMPEROR-Preserved 연구에서 일단 유의한 혜택이 나타난 가운데 pooled analysis에서 좌심실박출률에 따라 구분했을 때 효과가 약해진 부분이 있는 것에  초점을 맞추는 것은 조금 의미가 없다고 본다. EMPEROR-Reduced 연구에서도 유의한 혜택이 보고된 바 있다.

안철우: 이미 각각의 연구에서 유의성이 확인됐는데 pooled analysis를 진행하면서 데이터가 마스킹됐을 가능성도 있다.

김대중: 엠파글리플로진 pooled analysis 그래프에서 끝의 부분이 약하게 나타나는 것은, 해당 구간 분석에 포함된 n수가 통계적으로 검증하기에 적을 경우 나타날 가능성이 있다. 이로 인해 분석 그래프가 1.00 구간을 걸치게 되면서 좌심실박출률이 65% 이상인 환자에서는 효과가 없다는 오해를 불러일으킬 수 있다고 본다. EMPEROR-Preserved 연구에서 좌심실박출률이 부분에 대해서 확대해석할 필요는 없다고 본다. 

원종철: 환자를 등록할 때는 좌심실박출률에 따라서 구분하지는 않았는데, 분석과정에서 통계 기법에 따라 구간을 구분하다보니 통계적으로 발생한 결과로 볼 수 있을 것 같다.

차봉수: 결론은 엠파글리플로진과 다파글리플로진에 대해 약물의 특성에 따른 차이라고 구분하지 말고 현재 제시된 자료를 보자는 것이다. 이와 함께 연구에 2형당뇨병 환자가 50% 정도 포함돼 있는데 당뇨병을 치료하는 입장에서 SGLT-2억제제를 당뇨병 치료제로서 효과를 보였던 것인가 또는 인슐린 저항성 개선 효과가 없었어도 유효했을 것인가는 중요한 부분이고 답변이 필요하다고 생각한다.

김대중: 이런 연구에서는 혈당의 차이가 A1C 0.2~0.3%의 작은 차이를 보이기 때문에 혈당감소 효과로 이야기하는 것은 애매할 수 있다. 그렇다면 SGLT-2억제제가 가지고 있는 체중감소, 혈압 감소 등의 강점에 초점을 맞춰봐야 한다. 체중이 감소되면서 인슐린 저항성 일부가 개선됐고, 혈압감소가 심혈관 혜택으로 이어진다는 점을 고려하면 혈당의 감소보다 체중, 혈압의 감소가 더 중요하게 작용한 것으로 보인다.

윤석기: 실제 당뇨병이 없는 환자들을 분석했을 때도 심혈관 혜택을 증명했기 때문에 혈당 조절과는 독립적으로 가지고 있는 SGLT-2억제제의 특성으로 볼 수 있겠다.

안철우: 혈당 감소효과가 크면 심혈관 혜택으로 이어지는 정답을 알 수가 없을텐데, 혈당 차이가 크지 않음에도 심혈관 혜택이 있다는 것은 체중 감소를 통한 인슐린 저항성 개선 등의 비중이 큰 것을 알 수 있다. 결론적으로 혈당 강하 효과와 별도로 심혈관 및 심부전 혜택을 보였다고 생각된다.

차봉수: 수년전부터 SGLT-2억제제를 당뇨병 약물로 보고 있었다. 인슐린 저항성 등 대사적 개선효과를 보이는지 아닌지는 아직 명확하지 않다. 단 개인적으로 SGLT-2억제제를 인슐린에 밀접하게 관련된 약물로 보고 있다. 제조사에서는 이 약제가 인슐린기능과 무관한 약물이라고 설명한다. 실제 임상에서 사용해 보면, 인슐린 기능이 잘 보존돼 있을 때 상당히 안정적으로 효과를 볼 수 있었던 것 같다. 당뇨병 유병기간이 오래되고 혈당조절이 잘 되지 않은 상태, 즉 상대적으로 베타세포 기능이 약한 환자에서는 불안정한 효과를 보이는 것 같다.

이런 측면에서 연구에 포함된 50%의 당뇨병 환자에서는 당연히 혜택이 있어야 한다. 인슐린 기능이 좋은, 당뇨병이 없는 환자(정상혈당 또는 당뇨병 전단계 포함)에서는 소량의 혈당 감소에 의해서도 인슐린과의 불균형이 생기고, 케톤도 많이 만들어져 이뇨작용도 발생하게 된다. 혈당이 감소하면 인슐린도 같이 감소하고, 이로 인해 지방조직에서 이화 효과(catabolic effect)가 나타나고 늘어난 유리지방산에 의해 케톤생성이 늘어나 체중감소로 이어질 수 있는 것이다.

결국 혈당에는 크게 관련되지 않지만 기본적으로 인슐린 저항성을 개선시키는 효과가 골고루 나타나서 안전하게 해결됐다고 생각한다.

한편 미국심부전학회에서는 보수적으로 접근하고 있다. 심부전에 관련해서는 SGLT-2억제제가 당뇨병 환자뿐만 아니라 당뇨병이 없는 환자에서도 좋지만 남용 위험이 있을 수 있다는 것이다.

김대중: 심부전 치료분야에서는 이미 안지오텐신수용체 네프릴리신억제제(ARNI) 등 사용되고 있는 약물들이 있어서 조심스럽게 접근하고 있을 수도 있다. 하지만 신장 쪽에서는 안지오텐신수용체차단제(ARB) 이후에 사용할 수 있는 약물이 거의 없기 때문에 전도유망하다고 생각된다.

윤석기: 당뇨병이 없는 환자에서도 심장, 신장에 대해 적응증은 받았다. 단 보험적용은 되지 않고 있다.

차봉수: 앞으로 SGLT-2억제제의 위치는 어떻게 될 것인가에 대해서 의견을 나눴으면 한다. ADA 가이드라인에서는 SGLT-2억제제가 주요한 약물로 권고되고 있다. 개인적으로는 아시아 지역의 생활문화를 반영한 연구가 필요하다고 생각한다. 대표적으로 식습관의 경우 아시아 지역에서는 탄수화물을 주로 섭취하고, 서양인들은 지방을 주로 섭취하는데 GLP-1수용체작용제의 경우 서양인에서 혜택이 더 클 가능성이 높다. 이런 점들을 고려하면 ADA 가이드라인의 내용을 시간 차를 두고 관찰하는 것도 좋은 방법이라고 생각한다.

안철우: 저도 동의하는 부분이다. 동서양 간 식사패턴이 다르기 때문에 ADA와 SGLT-2억제제에 대한 위치를 다르게 가져갈 수 도 있다. 이와 함께 강의에서 SGLT-2억제제를 반드시 고려·사용해야 하는 약물(should be)로 권고하면서 GLP-1수용체작용제와 병용 이슈도 제시하고 있다는 점도 눈여겨 봐야한다고 본다. SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제를 비급여로도 사용하고 있는 가운데 SGLT-2억제제 사용에 대한 세부적인 국내 기준이 필요하다고 생각한다. 혈당과 관계없이 사용할 경우와 혈당이 높을 때 사용할 경우의 기준이나, 긴 유병기간(long duration)의 기준 등의 논의가 있어야 한다. 이를 기반으로 국내에서 SGLT-2억제제의 위치를 설정할 수 있다는 것이다.

윤석기: 심부전을 1차 의료기관에서 진단하는 것은 불가능하다. 좌심실박출률이 보전돼 있는 심부전 환자들을 증상만으로 찾기는 어렵기 때문이다. 이에 심초음파로 심벽의 움직임이나 좌심실박출률로 확인을 하거나, 최근에는 NT-proBNP를 측정해 좌심실박출률 보존 심부전 환자로 진단해 SGLT-2억제제를 처방하는 경우가 많이 늘었다.

여기에 더해 DPP-4억제제 + 메트포르민을 사용하고 있거나 SGLT-2억제제 + 메트포르민을 투여받는 환자의 혈당이 원하는 수준으로 조절되지 않을 경우 3번째 약물 선택에 대한 문제도 고려해야 한다. 이런 상황의 대안은 설폰요소제가 있지만, 설폰요소제로 인한 저혈당이 문제가 된다.

이런 점을 고려하면 SGLT-2억제제와 DPP-4억제제 병용요법은 좋은 대안이 될 수 있다고 본다. 두 약물의 다양한 제네릭 제제들을 사용할 수 있고 보험이 확대된다면 임상근거들에서 확인된 혈당조절과 함께 심장 및 신장보호 효과까지 기대할 수 있을 것으로 본다.

추가적으로 체중 측면에서는 SGLT-2억제제에 인슐린저항성을 더 개선시킬 수 있는 티아졸리딘디온계 약물을 병용하는 전략도 고려해보고 있다.

차봉수: 시장에서 무한 경쟁할 수 있는 상황이 되면 전반적인 치료전략의 방향이 결정되지 않을까 생각한다. 결과적으로 의사들이 자주 쓰는 약물로 방향성이 잡힐 수 있기 때문이다.

김대중: 사실 심부전을 알기가 어려운데, 심혈관 위험으로 포괄적으로 이야기하면 2형당뇨병 10년 이상, 알부민뇨 또는 망막병증 동반 등은 의료진이 쉽게 확인할 수 있는 마커일 수 있다. 여기에 더해 최근에는 2형당뇨병에서 SGLT-2억제제 투여를 위한 proBNP 기준 수치를 확인하는 연구가 진행되고 있다. 현재 보험은 되지 않고 있다.

윤석기: 김대중 교수님이 말씀하신 인자들은 스타틴을 더 공격적으로 사용해 LDL콜레스테롤을 크게 떨어뜨려야 하는 환자군과 거의 일치한다고 보면 된다.

원종철: 이런 경향을 통해 2형당뇨병 환자에서 죽상동맥경화증이 많이 예방됐다고 본다. 스타틴도 사용하고 혈당도 조절되기 때문이다. 하지만 심장은 다른 문제라고 본다.

임상에서는 심장초음파 검사결과 정상이지만, 이완기 기능부전인 환자들이 많다. 국내 등록사업 연구나 외국 연구들을 보더라도 이완기 기능부전인 심부전의 비율이 10~70%로 나타난다. 또 당뇨병 환자의 50%는 심부전으로 진행을 한다는 점을 고려하면, 심부전에 대해서는 적극적으로 새로운 합병증으로 간주해야 한다고 생각한다.

차봉수: 오늘 주제가 SGLT-2억제제의 심부전에 대한 혜택이기 때문에 저런 경향성이 있다는 점은 리마인드하는 것이 좋을 것 같다. 전반적으로 정리한다면 SGLT-2억제제의 심부전에 대한 효과가 크다는 점에 대해서는 이견이 없고, 앞으로 처방이 늘어나면서 실질적인 가치가 입증될 것 같다고 볼 수 있다.

단 죽상동맥경화증에 대한 SGLT-2억제제의 자료가 없는 가운데 LDL콜레스테롤, 고혈압, 당뇨병, 흡연 등 주요 위험인자를 관리한 후 SGLT-2억제제가 어떤 영향을 미칠지에 대해서는 명확하지 않다고 본다.

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