아픽사반 치료 AF 환자, 허혈성 뇌졸중 사망 위험 낮아

성남시의료원과 국민건강보험 일산병원 연구팀은 허혈성 뇌졸중이 발생한 심방세동 환자에서 항응고제에 따른 중증도와 사망률 비교한 연구를 발표했다.

연구팀은 비비타민K길항제 경구용 항응고제(NOAC)가 2014년부터 심장세동 환자의 허혈성 뇌졸중 예방을 위한 약물로 사용돼 왔다고 소개하며, “이전 연구들에서는 와파린 복용 중 뇌졸중 발생 위험은 100명년 당 2건, NOAC의 경우 1년 당 1.5%로 나타난 바 있다”고 NOAC의 예방효과가 좋았다고 전제했다. 이에 이번 연구에서는 NOAC을 적용한 항응고요법이 와파린보다 허혈성 뇌졸중 발생 후 예후가 좋지 확인하고자 했다.

이 연구에서는 국민건강보험 2009~2019년 청구자료에서 심방세동 환자들을 자료를 대상으로 했다. 이 중 심방세동 진단 후 항응고제 치료 중 허혈성 뇌졸중이 발생한 자료를 추출했다. 환자의 허혈성 뇌졸중 중증도는 SSI(stroke severity index)로 평가했다. 이와 함께 허혈성 뇌졸중 확인 후 3개월 내 및 1년 내 사망 위험도 평가했다. 환자들은 와파린, 다비가트란, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반 등 항응고제별로 구분해 분석했다.

새롭게 심방세동으로 진단받고 항응고요법을 시작한 20만 6848명 중 추적관찰 기간동안 허혈성 뇌졸중이 발생한 환자는 1만 658명이었다. 항응고제별로 구분했을 때 와파린군은 4423명, 다비가트란군 956명, 아픽사반군 2320명, 리바록사반군 1702명, 에독사반군 1248명이었다.

SSI를 분석했을 때 와파린군이 11.43±3.85점으로 가장 높았고, 에독사반군이 8.93±4.03점으로 가장 낮았다. 허혈성 뇌졸중 후 3개월 시점 사망률은 와파린군 17.88%, 리바록사반군 12.34%, 다비가트란 9.53%, 아픽사반군 8.28%, 에독사반군 8.25%였다. 1년 시점 사망률도 유사한 경향을 보였다. NOAC 중에서는 아픽사반이 가장 낮은 사망 위험을 보였다. 3개월 시점 사망 위험은 57%(HR 0.431, 95% CI 0.367-0.505, P＜0.0001), 1년 시점 위험은 55%(HR 0.455, 95% CI 0.407-0.5010, P＜0.0001).

연구팀은 “이번 연구에서 NOCA이 와파린 대비 심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중으로 인한 사망 위험을 더 낮춰줄 수 있다는 점이 확인됐고, 리바록사반을 제외한 NOAC 간 사망 위험 감소에 대한 유의한 차이는 없었다”고 정리했다.

뇌졸중 후 스타틴, 낮은 LDL-C에서도 효과

뇌졸중 후 스타틴 치료는 허혈성 뇌졸중 환자의 주요 혈관성사건 위험을 줄여주는 것으로 알려져 있다. 하지만 베이스라인 LDL콜레스테롤(LDL-C)이 낮은 급성 허혈성 뇌졸중에서 스타틴 효과는 명확하지 않다. 이에 분당서울대병원, 서울대병원, 노원을지대병원, 중앙대병원 연구팀은 베이스라인 LDL-C가 낮거나 잘 조절된 뇌졸중 환자에서도 스타틴 치료의 효과가 나타나는지 평가했다.

총 3350명의 환자들이 분석에 포함됐다. 평균 연령은 68.6±13.9세, 남성 비율은 62.9%, 이전 스타틴 복용 비율은 21.5%, 죽상동맥경화성 뇌졸중 비율은 37.0%였다. 베이스라인 LDL-C는 73.6±17.6mg/dL이었고, 뇌졸중 후 스타틴 사용군과 비사용군 간 유의한 차이는 없었다.

뇌졸중 후 스타틴을 처방받은 비율은 78.8%였고, 스타틴은 LDL-C를 유의하게 감소시켰다. 스타틴 사용군의 LDL-C는 65.9±21.7mg/dL, 스타틴 비사용군은 80.2±26.7mg/dL였다.

주요 혈관성사건 평가에서 스타틴 치료는 혈관성사건 위험을 유의하게 감소시켜준 것으로 나타났지만(aHR 0.37, 95% 0.995-1.01), 뇌졸중 후 LDL-C 감소, LDL-C 감소율, LDL-C 55mg/dL 미만 도달은 뇌졸중 후 1년 내 주요 혈관사건 발생에 연관성이 없는 것으로 나타났다.

이에 연구에서는 뇌졸중 후 스타틴 요법은 급성 허혈성 뇌졸중 후 주요 혈관사건 감소와 연관성이 있었고, 이는 베이스라인 LDL-C가 낮거나 잘 조절되는 환자에서도 일관되게 나타났다고 강조했다. 이와 함께 LDL-C 목표수치 도달은 뇌졸중 후 주요 혈관성사건과 연관성이 없었다는 점도 분명히 했다.

CYP2C19, 임상적 아웃컴과 연관성 없다?
- TARDIS 하위분석 연구

CYP2C19 유전자형과 클로피도그렐의 허혈성 뇌졸중/일과성 뇌허혈발작 예방효과 간의 연관성에 대한 재고의 가능성을 제시한 연구가 발표됐다. 맨체스터대학, 노팅험대학 등 영국 TARDIS 연구팀은 ISC 2023에서 TARDIS 연구에 대한 하위분석을 발표했다.

연구팀은 “허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 2차 예방을 위해 사용되는 클로피도그렐은 다양한 간의 사이토크롬 P450 효소를 통해 활성 형태로 전환한다. 그리고 이 효소에는 CYP2C19도 포함돼 있다”고 설명했고, “이전 근거에서는 CYP2C19 기능소실 유전자형을 가지고 있는 환자가 클로피도그렐을 처방받을 경우 유전자형을 가지고 있지 않은 환자보다 혈관성사건 위험이 증가하는 것으로 나타났다”며 이번 연구의 배경을 설명했다.

이에 이번 TARDIS 하위분석 연구에서는 CYP2C19 기능소실 유전자형 여부와 치료 효과의 연관성에 초점을 맞췄다.

TARDIS 연구는 국제적 무작위 임상시험으로 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 환자를 고강도 항혈소판요법군(아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰)과 가이드라인 치료군(클로피도그렐 단독, 또는 아스피린 + 디피리다몰)군으로 분류해 평가한 연구다.

전체 3096명의 환자 중 유전자형 평가가 가능한 환자는 1361명이었다. 대상 환자들의 평균 연령은 69.0세, 남성 비율은 65.1%였다. 클로피도그렐군은 1071명, 아스피린 + 디피리다몰군은 290명이었다.

35일 시점 허혈성 뇌졸중/일과성뇌허혈발작 발생률은 4.7%, 주요 유해 심혈관사건 발생률은 6.8%였다. 전체 클로피도그렐 환자군 중 CYP2C19 기능소실 유전자 보유 환자에서 허혈성 뇌졸중/일과성뇌허혈발작이 발생한 비율은 4.9%, 유전자 비보유 환자의 발생률은 4.2%였다. 클로피도그렐 단독요법 환자만 평가했을 때는 각각 7.4%, 3.8%로 차이를 보였지만, 통계적 유의성은 없었다. 이와 함께 치료전략 및 CYP2C19 기능소실 유전자 보유 여부에 따른 아웃컴과 출혈 위험에 차이는 없었다.

이 결과를 기반으로 연구팀은 “허혈성 뇌졸중/일과성뇌허혈발작 후 클로피도그렐 치료에서 CYP2C19 유전자형과 아웃컴에는 유의한 상관관계가 없는 것으로 나타났고, CYP2C19 기능소실 유전자형 여부와 임상적 아웃컴 출혈률에서도 상관관계는 관찰되지 않았다”고 강조했다.

단 “이번 연구는 하위분석연구인만큼 단일요법에서의 차이를 확인하기에는 통계적 위력이 부족했다”는 단서를 달아 신중한 해석을 주문했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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