EMPA-KIDNEY

먼저 EMPA-KIDNEY 연구에 대해 설명드리겠다. 엠파글리플로진은 기본적으로 EMPA-REG OUTCOME 연구 등에서 신장 보호효과가 큰 것으로 확인됐다.

연구목적

이것을 확대해 당뇨병이 없는 환자에서도 신장 보호효과가 있을지를 확인하는 것이 EMPA-KIDNEY 연구의 목적이었다. 때문에 연구에 다양한 신장질환 병태의 환자들이 포함됐고, 당뇨병 여부와 관계없이 엠파글리플로진 또는 위약의 신장 보호효과 유무를 들여다 본 것이다.

1차종료점(primary outcome)은 신장질환 진행(kidney disease progression) 또는 심혈관 사망(CV death)의 복합빈도였다. 신장질환 진행은 말기신장질환(ESKD), 추정사구체여과율(eGFR) 10mL/min/1.73㎡ 미만, 신장 원인 사망(renal death), 또는 지속적인 eGFR 40% 이상의 감소가 있는 상태로 규정했다. 이 외에도 2차종료점(secondary outcome)으로 심부전(heart failure), 심혈관 사망, 입원, 사망률 등을 평가했다.

연구디자인

EMPA-KIDNEY의 경우 같은 목적의 다른 연구와 비교해 다소간의 차이가 있다. EMPA-KIDNEY 연구에서는 eGFR이 20~45mL/min/1.73㎡이거나 45~90mL/min/1.73㎡이면서 알부민/크레아티닌비율(UACR, urine albumin/creatinine ratio)이 200mg/g 이상인 환자들이 포함됐다. SGLT-2억제제를 쓰거나 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 안지오텐신수용체차단제(ARB)를 같이 사용하는 환자들은 연구에서 배제됐다.

대상환자

대상 환자는 총 6600명 정도였고, 엠파글리플로진 10mg 그룹 또는 위약군으로 나눠 2년가량의 치료관찰이 진행됐다. 환자들의 평균 연령은 63~64세였으며, 여성이 33%, 2형당뇨병 환자는 46%가량 포함됐다. 심혈관질환(CVD) 병력자는 27%에, eGFR이 낮은 환자들도 포함되다 보니 평균 eGFR이 37mL/min/1.73㎡ 정도였다. 평균 UACR은 330mg/g 정도로 그리 높지는 않았으며, 심부전 관련 바이오마커인 NT-proBNP는 162ng/L 수준이었다. 체질량지수(BMI)는 29kg/㎡ 정도였다.

연구결과

2년의 치료관찰 결과는 상당히 고무적이었다. 신장질환 진행 또는 심혈관 사망의 복합빈도였던 1차종료점 발생의 상대위험도가 엠파글리플로진 10mg 투여군에서 위약군 대비 29% 유의하게 감소했다(HR 0.72, P＜0.00001). 2차종료점 상대위험도는 모든 원인의 입원, 신장질환 진행, ESKD 또는 심혈관 사망이 통계적으로 유의미하게 감소했다.

하위그룹(subgroup)에서 1차종료점 위험도를 분석한 결과, 엠파글리플로진 10mg은 당뇨병 유무와 관계없이 신장질환 진행 또는 심혈관 사망의 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 나타났다.

또 1차종료점 상대위험도의 유의한 감소혜택은 eGFR의 모든 범위(＜30mL/min/1.73㎡, ≥30~＜45 mL/min/1.73㎡, ≥45 mL/min/1.73㎡)에서 일관되게 확인됐다. UACR의 경우는 300mg/g 초과 그룹에서 유의한 혜택이 관찰됐다. 안전성 측면의 관찰결과는 양 그룹 간에 부작용 위험에 별 차이가 없었다.

결론

결론적으로 엠파글리플로진 10mg 요법은 다양한 범주의 신장질환 환자에서 위약군 대비 신장질환 진행 또는 심혈관 사망의 위험을 29% 유의하게 줄였고, 안전성 측면에서도 좋은 점수를 받았다. 특히 당뇨병의 유무와 관계없이, 그리고 eGFR의 모든 범위에서 엠파글리플로진의 신장질환 혜택이 나타났다는 것이 특징이다. 엠파글리플로진은 알부민뇨 하위그룹에서 eGFR의 감소를 늦추는 것으로도 나타났다.

DAPA-CKD

DAPA-CKD 연구도 당뇨병의 유무와 관계없이 SGLT-2억제제의 신장 보호효과가 있는지를 규명하는 것이 목적이었다. 1차종료점으로는 지속적인 ≥50% eGFR 감소, EKSD, 심혈관 사망의 복합빈도를 평가했다. 2차종료점은 지속적인 ≥50% eGFR 감소, ESKD 또는 신장 사망의 복합빈도와 심혈관 사망 또는 심부전 입원, 사망률 등이었다.

환자들은 eGFR이 25~75mL/min/1.73㎡이거나 UACR이 200~500mg/g인 경우가 포함됐다. UACR이 높은 환자들이 상대적으로 많이 포진돼 있다. 환자들은 다파글리플로진 10mg 그룹 또는 위약군으로 무작위 배정돼 2.4년의 치료관찰이 이뤄졌다.

양 그룹 환자의 평균 연령은 62세였으며, 여성은 33% 정도를 차지했다. 2형당뇨병 환자는 양 그룹에서 67% 정도로 당뇨병 환자의 비율이 조금 더 높은 것이 특징이다. 심혈관질환 병력자의 비율도 상대적으로 조금 더 높았고, eGFR은 평균 43mL/min/1.73㎡ 수준으로 높았다. UACR은 5000mg/g 환자들이 포함되다 보니 평균치가 1000mg/g 수준까지 치솟았다.

1차종료점 발생의 상대위험도는 다파글리플로진 투여군에서 위약군 대비 39% 유의하게 감소했다(HR 0.61, P=0.000000028). 하위그룹 분석에서는 당뇨병의 유무와 관계없이 유의한 신장질환 혜택이 나타났다. eGFR과 관련해서는 ≥30~＜45mL/min/1.73㎡, ≥45mL/min/1.73㎡의 범위에서 일관된 혜택이 관찰됐다. UACR 역시 1000mg/g 이하와 초과 등의 범위에서 유의한 혜택이 확인됐다.

2차종료점을 보면 지속적인 ≥50% eGFR 감소, ESKD 또는 신장 사망의 복합빈도와 심혈관 사망 또는 심부전 입원, 사망률 등에서 위약군 대비 통계적으로 의미 있는 차이가 나타났다. 안전성 측면에서는 양 그룹이 비슷한 수치를 보였다.

Discussion 

차봉수  이은정 교수께서 SGLT-2억제제 계열의 두 가지 약물에 대한 임상근거를 소개해 주셨는데, 이 결과를 SGLT-2억제제 전체의 계열효과(class effects)로 봐야 할지, 아니면 개별약물 자체의 효과로 봐야 할지에 대해 의견을 주시면 좋겠다.

노정현  두 연구가 상당히 유사한 결과를 보여줬기 때문에 계열효과라는 데 많은 분들이 동의하실 것 같다. 다만 두 연구의 대상자에 약간의 차이가 있었는데, EMPA-KIDNEY는 좀더 광범위한 범주의 환자를 대상으로 했다. 특히 eGFR이 낮지만 단백뇨(proteinuria)가 없는 사람들도 포함돼 있어, 다양한 병태의 환자들을 대상으로 결과를 봤다는 점에 의미를 부여할 수 있겠다.

차봉수  계열효과로 봐야 한다는 의견을 주셨다. 두 번째 논점으로 연구에서 관찰된 신장 보호효과가 eGFR과 연관된 것인지, 아니면 단백뇨와 관련돼 있는 것인지 궁금하다.

김신곤  두 연구가 좀 차이가 있는데, 핵심적인 인자가 단백뇨라고 본다. EMPA-KIDNEY를 보면 단백뇨가 없는 그룹에서도 효과가 있었다.

DAPA-CKD의 경우는 UACR 200mg/g 이상의 단백뇨 환자들이 포함됐지만, 300mg/g 이하로 단백뇨가 적었던 사람에서는 eGFR과 관련된 효과가 없었다. 결국 200mg/g 이상의 단백뇨이기는 하지만 300mg/g 미만인 상대적으로 단백뇨가 적게 나왔던 그룹에서는 효과가 없었던 것으로 나왔다. 때문에 EMPA-KIDNEY에서처럼 DAPA-CKD에 단백뇨가 없는 사람이 포함됐다면 얘기가 달라졌을 수도 있다.

심혈관질환이나 심부전도 변수다. 일반적으로 Cardiorenal continuum을 논할 때 심부전과 신부전의 유무와 중증도가 효과에 상호영향을 주는 것으로 인식하고 있다. 심부전을 대상으로 하면 신부전에 대한 효과가 더 커지고, 신부전을 대상으로 하면 심부전 관련 효과가 좀 더 커지는 식이다. 연구에서 심혈관질환 병력자의 비율이 상대적으로 낮았고, 심부전도 10% 정도로 낮았기 때문에 심장질환의 사람들이 적었던 것이 결과에 영향을 미치지 않았나 생각된다.

전체적으로 봤을 때 계열효과이지만, EMPA-KIDNEY 연구의 경우 심혈관 또는 심장질환 환자의 비율이 낮았고, 여기에 단백뇨가 없는 환자들까지 3분의 1 정도 포함됐던 것이 결과에 영향을 미쳤을 것으로 본다.

차봉수  김신곤 교수께서 상대적으로 단백뇨가 심했던 환자들에서 효과가 더 큰 경향이 있는 것으로 정리해 주셨다. 심부전과 신부전이 효과에 상호영향을 준다는 이야기도 있었다. 두 연구에서는 당뇨병의 유무와 관계없이 신장 보호효과가 확인됐는데, 그렇다면 이 계열약제가 당뇨병이 없는 환자에서도 단백뇨를 줄여주는 것으로 볼 수 있는지 궁금하다.

김신곤  그렇다고 볼 수 있다. DAPA-CKD에서도 비당뇨병성 신장질환(non-diabetic kidney disease) 환자들이 포함됐고 효과가 일관되게 나왔다. 다만 당뇨병 환자에서 효과가 좀 더 있었다. 단백뇨가 있는 비당뇨병성 신장질환 환자에서도 효과가 있다고 볼 수 있다.

차봉수  결과적으로 SGLT-2억제제의 기전이 단백뇨를 줄이고 2차적으로 단백뇨에 의한 신장손상(kidney damage)을 조금 지연시킬 수 있다고 설명이 가능할 것 같다. eGFR과 단백뇨를 개선시켜주는 효과를 당뇨병이 있고 없는 경우에 따라 다르게 구분할 수 있을까?

예를 들면 당뇨병이 없는 상태에서 단백뇨가 심한 사람들이 확실히 효과가 있다. 당뇨병이 있는 사람들은 eGFR 관리도 중요하다. 이런 식으로 해석이 가능할지 궁금하다.

노정현  말씀하신 부분이 매우 중요하다. 이번에 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인이 개정되었는데, 기존 가이드라인에서는 eGFR이 60mL/min/1.73㎡ 미만이고 단백뇨가 있을 경우 SGLT-2억제제를 1차로 쓰도록 권고하지만, eGFR이 낮지만 단백뇨가 없는 경우에는 죽상동맥경화 위험(atherosclerotic risk)이 높으면 GLP-1수용체작용제를 먼저 쓰라고 권고했었다. 그런데 EMPA-KIDNEY 결과가 나오면서 eGFR이 60mL/min/1.73㎡ 미만인 경우 단백뇨여부와 상관없이 SGLT-2억제제를 먼저 사용하도록 권고사항이 변경됐다. 말씀하신 것과 같이 EMPA-KIDNEY 연구의 세부분석에서는 UACR 300mg/g 미만에서는 유의한 신장 보호효과가 없었는데, 논문에서 이에 대한 설명으로는 UACR 300mg/g 미만에서 신장관련 이벤트가 적었기 때문에 통계차이가 없었을 것이라고 추측했다. 그러나 연간 eGFR의 감소를 지표로 봤을 때에는, UACR 300mg/g 미만군에서도 SGLT-2억제제 사용이 연간 eGFR 감소를 줄이는 효과를 보였다. UACR 300mg/g 미만군과 같이 위험도가 낮은 경우에도 일부 효과를 봤다는 점이 EMPA-KIDNEY 연구의 의미 있는 결과 중 하나라고 생각된다.

김신곤  한 걸음 더 나가면 RAS억제제와 관련해 소위 당뇨병 환자에서 신장 종료점(renal endpoint)을 좋게 했던 연구들을 보면 상대위험도를 대략 20% 정도 줄이는 것으로 나온다.

이에 비해 SGLT-2억제제는 30~40% 정도이니까 대단한 효능이다. 더군다나 RAS억제제를 사용하는 그룹에서 그렇다는 것이다. 기존의 신장 종료점 위험도 감소효과를 봤던 안지오텐신수용체차단제(ARB) 연구들을 보면 RAS억제제가 안 들어가는 상황에서 통계적으로 의미 있는 효과를 냈다.

그런데 SGLT-2억제제는 RAS억제제가 백그라운드에 깔려 있는 상황에서 30~40%까지 더 우월한 효과를 낸 것이다. 그래서 저는 오히려 1차치료제로 SGLT-2억제제를 쓰고 그 다음에 RAS억제제 혹은 두 가지를 같이 쓰거나 해야 하는게 아닌가 싶은 생각이다. 물론 아직 이에 대한 근거는 부족하다.

이은정  국제신장질환기구(KDIGO) 가이드라인에서도 SGLT-2억제제를 거의 RAS억제제와 같은 급에서 쓰도록 굉장히 강조하고 있는 것으로 보인다.

차봉수  그렇다면 SGLT-2억제제가 당뇨병, 당뇨병전단계는 물론 인슐린저항성도 거의 없는 상태라는 가정 하에서 단백뇨 위험을 줄이는 메커니즘은 무엇일까?

김성훈  SGLT-2억제제가 eGFR이 감소됐을 때는 혈당강하 효과가 줄어들고 거의 없다고 하니까 신장과 관련해 독립적인 보호효과가 있는 것은 확실히 인정을 하는 것으로 본다.  신장병학(nephrology)이나 신장질환을 담당하고 계시는 임상의분들이 이에 대해 굉장히 관심이 많다. SGLT-2억제제에서 보고되는 신장 보호효과가 혈당강하 효과와는 별도의 독립적인 효과이기 때문이다.

차봉수  신장내과 임상의 선생님들에게 eGFR이 얼마씩 떨어져야 정상이냐는 질문을 할 때가 있다. 예를 들어 당뇨병이 한 20년 되고 70세 정도인 경우에 eGFR이 얼마나 떨어질까?

물론 혈당에 따라 다르겠지만, 평균적으로 따지면 최소 0.5mL/min/1.73㎡ 정도 떨어질 거라고 이야기한다. 그래서 한 0.5mL/min/1.73㎡ 정도 떨어지면 순탄한 과정이라 생각하고 그것보다 빠른 속도로 떨어지면 그 때는 좀 더 조치를 하는게 좋겠다.

김신곤  당뇨병이 있는 상태에서 치료를 제대로 안 하면 연간 3mL/min/1.73㎡ 정도까지도 떨어질 수 있다. 이 상태에서 혈압을 조절하면 반감이 되고, 거기에 RAS억제제가 들어가면 또 반감되고, SGLT-2억제제가 들어가면 또 반감이 되는 식이다.

차봉수  그러면 당뇨병이 있는 경우와 없는 환자에서 신장질환 관련 혜택은 어떤 차이가 있는 것인가? 예를 들면 당뇨병이 없는 사람도 2형당뇨병이 있을 때 나타나는 그런 현상이 조금씩 나타나는 것인지, 아니면 그냥 단백뇨 자체는 당뇨병의 유무와 상관없이 개선시키는 것인지 궁금하다.

이은정  당뇨병이 있는 사람이 조금 더 좋은 효과가 있는 것처럼 보인다. 큰 차이는 아니다.

차봉수  그렇다고 하면 당뇨병이 아닌 사람도 당뇨병일 때 나타나는 현상이 조금씩, 골고루 발휘되는 그런 메커니즘일 것으로 생각된다. 충분히 가능하다. 이뇨효과도 있을 것이고 아주 적지만 또 당뇨(glycosuria)도 어느 정도 있을 것이다.

오늘의 학술적 논의를 정리하는 차원에서 각 연자와 패널분들께서 현재 SGLT-2억제제의 포지셔닝(positioning) 상황과 향후의 전망에 대해 의견을 주셨으면 한다.

김성훈  SGLT-2억제제는 현재 괄목할 만한 성장세를 보이고 있다. 적응증(indication)과 관련해서도 좋은 연구결과가 많이 나와서 당뇨병 뿐만 아니라 다른 질환, 특히 만성신장질환(CKD)의 진행을 어느 정도 감소시킬 수 있는 것은 물론 여러 가지 관련 임상결과를 개선시키는 결과가 있어서 앞으로도 많은 기대를 품게 될 것으로 보인다. 현재 여러 가지 근거에 대한 지지가 계속 늘어나고 있고 당분간은 계속 대세로 가지 않을까 하는 생각이다.

사실 저희가 당뇨병 환자를 진료하는 입장에서 당뇨병이 아닌 환자에게 쓰는 경우가 별로 없어서 당뇨병이 없는 경우에 대해서는 얘기하기가 굉장히 조심스럽다. 아무래도 이러한 경우는 신장학 전문가 선생님에게 맡겨야 되지 않을까 생각한다.

노정현  가이드라인의 변화에 따라 SGLT-2억제제 처방은 앞으로 크게 증가될 것이고, 1차약제로도 그 사용이 증가할 것이다. 저만 해도 만성신장질환이나 심부전을 동반한 환자들에게서 1차약제로 사용하는 빈도가 크게 늘어나고 있으며, 예전에는 고령 환자들에게는 상당히 조심스럽게 사용을 했지만, 최근에는 70~80대 환자들에게도 사용이 많이 늘었다. 그러나 SGLT-2억제제는 고령 환자들에게는 조심해서 사용할 필요가 있다고 생각한다. eGFR이 낮은 환자들에서 약제 사용 후 탈수로 인해 신기능이 악화되는 경우를 가끔 경험하게 된다. 적응증이 확대되면서 사용이 늘어남에 따라, 약제에 의해 발생할 수 있는 부작용에 대해 주의 깊게 모니터링하는 것이 중요하다는 생각이다.

차봉수  우리나라에서 단일요법, 메트포르민 단독요법의 비중이 65% 정도이다. 80%는 넘지 않겠나 싶었는데 그렇지 않았다. 이게 현실이다.

김신곤  SGLT-2억제제가 좋은 약제라는 것은 이미 어느 정도는 근거가 확립돼 있다. 이제는 좋은 약제를 어떻게, 누구에게 써야 하는지에 대해 조금 더 고민해야 할 때라고 생각된다. 효과에 대한 이야기들은 많이 나왔지만, 약제의 적용에 있어 회색지대(grey zone)에 해당하는 부분은 없는지 등에 대한 고찰이 필요하다.

일례로 체질량지수(BMI)가 낮은 환자들에게 SGLT-2억제제를 처방할 것이냐에 대한 근거가 있는지 질문을 던져봐야 한다. 실제로 이런 임상특성의 환자들에서 SGLT-2억제제가 단백뇨를 좀 줄여주는 것 같지만 합병증 이환이나 사망위험을 줄여줄 것이냐에 대해서는 좀 더 지켜봐야 할 것 같다.

비만의 역설(BMI paradox)도 있지 않나? 신장이 안 좋은 사람들에서 BMI 낮으면 사망위험이 증가한다는 식이다. 때문에 이렇게 회색지대에 위치한 임상특성의 환자들에 대한 근거도 계속적으로 확립해 나가야 할 것이다.

차봉수  우리가 너무 데이터에만 의존하는 것은 아니지 않나 생각이 든다. 서양인과 동양인의 체중이 다르다는 것을 인식하고, 각각의 인종과 지역에 걸맞는 치료를 제공해야 할 것이다.

요즘에는 옛날처럼 혈당조절이 안돼서 내원하는 사람보다 약을 너무 많이 써서 환자들이 너무 야위어서 오는 경우도 많다. 그래서 이제 개원가에서 이런 좋은 약들을 많이 쓸 수 있게 된 것은 좋으나, 당뇨병 치료약물은 역시 만만치 않은 약제이구나 하는 생각을 늘 많이 하게 된다.

적어도 신장에 대해서는 좀 더 길게(long term) 봐야 될 것 같고 그 부분은 아마 신장학 전문가 선생님들이 해결해야 될 문제인 것 같다. 따라서 무조건 데이터만 보고 이거 되면 이거 쓰고 이런 식은 좀 곤란하지 않겠나 하는 생각으로 마무리를 지었으면 한다.

SGLT-2억제제의 제네릭 약물이 쏟아져 나오면서 동시에 다른 혈당강하제와 혼합한 복합제의 출시도 홍수를 이룰 것으로 예상된다. 약값도 저렴해지는 상황에서 무한경쟁을 통해 어떻게 치료하는게 정말 당뇨병을 잘 치료하는 것인지를 증명하고, 그런 것들을 누군가는 해야 되겠다는 생각이고 학회에서 하면 더 좋을 것 같다.

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