ASCVD 

현재 처방 가능한 혈당강하제의 심혈관질환 혜택 정보를 한눈에 볼 수 있는 대표적 사례는 미국당뇨병학회(ADA)의 당뇨병 가이드라인이다. ADA는 가이드라인의 약물치료 섹션에서 각 계열약제의 특성을 ‘표’로 만들어 제시하고 있는데, 이 안에 심혈관질환은 물론 심부전·신장질환에 대한 각 계열의 혜택 및 적응증 여부가 언급돼 있다.

가이드라인에는 혈당강하제의 대혈관합병증 및 미세혈관합병증 관련 약제특성이 업데이트돼 있다. 더불어 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)·심부전(HF)·만성신장질환(CKD) 약제특성 부문이 개정돼 있다. SGLT-2억제제 중에서는 카나글리플로진과 엠파글리플로진이 심혈관질환 적응증 승인받은 약제로 자리를 지켰다. 이는 각각 EMPA-REG OUTCOME(엠파글리플로진)과 CANVAS(카나글리플로진) 연구에 근거한 결정이다. GLP-1수용체작용제 중에서는 둘라글루타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드(피하주사제) 등이 미국식품의약국(FDA)으로부터 심혈관질환 혜택과 관련해 승인받은 약제로 언급됐다. REWIND(둘라글루타이드), LEADER(리라글루타이드), SUSTAIN-6(세마글루타이드) 등의 연구에 근거한 결정이다.

HF·CKD

ADA 가이드라인에는 ASCVD에 더해 HF·CKD와 관련한 적응증 여부도 언급돼 있다. HF와 관련해서는 SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진)가 유일하게 ‘혜택’이 있다는 평가를 받았다. 이외에 티아졸리딘디온계를 제외한 나머지 계열약제들은 모두 ‘중립’으로 분류됐다.

엠파글리플로진은 EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 연구를 통해 박출량 보존 심부전(HFpEF)과 박출량 감소 심부전(HFrEF) 모두에서 우수한 개선혜택을 보이며 심부전 치료영역을 개척하고 있다. 다파글리플로진도 DELIVER 연구에서 HFrEF 뿐만 아니라 좌심실박출률 경도감소 심부전(HFmrEF), HFpEF에서도 SGLT-2억제제가 유효한 치료전략이라는 점을 뒷받침했다.

당뇨병성 신장질환의 진행을 줄여주는 것으로 검증된 약제로는 SGLT-2억제제(카나글리플로진, 엠파글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)가 호명됐다. 나머지 계열들은 모두 신장질환 이환과 관련해 중립적인 영향을 미친다는 설명이다.

NAFLD

혈당강하제의 간질환(NAFLD) 개선 혜택 가능성을 시사한 사례로는 SGLT-2억제제 엠파글리플로진을 대상으로 한 E-LIFT 연구를 꼽을 수 있다. 엠파글리플로진은 Diabetes Care에 게재된 임상연구에서 지방간 치료의 대안이 될 수 있다는 것을 시사했다. 당뇨병 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 요법을 더한 결과 유의한 지방간 감소효과가 나타난 것. 또 다른 SGLT-2억제제 이프라글리플로진도 NAFLD 지표를 개선하는 것으로 보고된 바 있다.

Clinical Drug Investigation에 게재된 연구에 따르면, 인크레틴 요법에 반응하지 않는 2형당뇨병 동반 NAFLD 환자에게 이프라글리플로진을 추가투여한 결과 혈당은 물론 체중·간염증·간섬유화 등 지방간질환 관련 지표들이 일제히 개선됐다.

한편 NAFLD 치료에는 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관교정과 함께 인슐린저항성 개선기전의 혈당강하제, 즉 티아졸리딘디온계가 유효하다는데 컨센서스가 형성되고 있다. 티아졸리딘디온계가 지방조직·근육·간 등에서 인슐린저항성 개선을 통해 항염증작용을 나타내고, 궁극적으로 에디포넥틴 분비를 촉진시켜 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다는 것이 중론이다.

피오글리타존의 경우, 비알코올성지방간염(NASH) 환자에서 진행성 간섬유화를 개선할 수 있다는 메타분석 결과가 JAMA Internal Medicine에 게재되기도 했다. 총 8개의 임상연구를 종합분석한 결과, 피오글리타존 요법이 진행성 간섬유화(odd ratio 3.15, P=0.01), 모든 단계의 간섬유화(1.66, P=0.02), NASH(3.40, P＜0.001) 등의 지표를 개선한 것으로 나타났다.

대한한간학회는 NAFLD 진료지침에서 약물치료 전략의 하나로 티아졸리딘디온계 혈당강하제 피오글리타존을 꼽고 있다. 가이드라인에는 피오글리타존이 당뇨병 동반 여부와 무관하게 간조직검사로 진단된 NASH 환자의 지방간염을 개선시키는 효과가 있다고 설명돼 있다.

로베글리타존도 당뇨병 환자에서 간기능 개선효과를 보고한 바 있다. 연세의대 이병완 교수(세브란스병원 내분비내과)팀의 ELEGANCE 연구에서 NAFLD를 동반한 2형당뇨병 환자에서 로베글리타존을 투여해 지방간 및 간기능 개선혜택과 함께 혈당조절 효과를 검증한 것이다. 결과는 로베글리타존이 지방간 수치를 유의하게 감소시키는 동시에 간기능 개선은 물론 혈당강하와 일부 지질 개선에도 긍정적인 효과를 나타냈다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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