Q. 현재까지의 R&D 성과와 함께 대웅제약의 신약 파이프라인에 대해 개괄적으로 설명해달라. 

대웅제약의 최근 R&D 성과는 상당히 괄목할만한 수준이다. 지난 2021년 국내 34호 신약으로 펙수클루정(성분명 펙수프라잔)이 역류성 식도염 치료제로, 2022년에는 36호 신약으로 엔블로정이 2형당뇨병 치료제로 각각 식약처의 승인을 받았다.

국내에서 2년 연속으로 신약 승인을 받은 곳은 대웅제약이 유일하다. 또한 펙수클루정은 미국, 중국을 포함해 이미 1.2조원대의 기술수출이, 최근 2월에는 현재 글로벌 임상 2상중인 First-in-class IPF(특발성폐섬유화증) 치료 후보물질 베르시포로신이 4000억원대의 중화권 기술수출이, 또한 얼마 전에는 엔블로정이 1000억원대 중남미 수출이 성사됐다.

현재 대웅제약의 신약 파이프라인은 승인받은 약물 등 계열 내 최고의 신약(Best-in-class)과 2상임상 이하 초기 개발 단계 프로그램의 세상에 없던 신약(First-in-class)으로 구성돼 있다. 이미 자가면역, 대사, 섬유증, 암 질환에 대해 30건 이상의 신약 파이프라인이 개발 중에 있다. 

Q. 글로벌사 위주로 개발됐던 SGLT-2억제제 시장에 본격 가담했다. 대웅제약 신약의 차별점은?

이나보글리플로진은 임상연구와 연구실 실험결과가 쌓이면서 유효성과 안전성 측면에 대한 차별점을 확보할 수 있게 됐다.

먼저 유효성 측면에서 이나보글리플로진의 상용량은 0.3mg로 기존 SGLT-2억제제와 비교해 1/30 수준이다. 적은 용량으로도 기존 약물과 비교해 유사하거나 더 높은 효과(소변 포도당 배출량)를 나타냈고, 2형당뇨병 환자의 당화혈색소(HbA1c) 감소폭도 약 1%로 기존 SGLT-2억제제의 0.6~0.7% 감소와 비교해 우수한 효과를 보였다.

안전성 측면에서 이나보글리플로진은 위약 대조 2상·3상임상에서 강력한 약효를 가졌음에도 위약군과 유사한 이상반응 발생률이 확인됐고, 활성대조 3상임상에서는 동일 계열의 활성 대조약 대비 유의적으로 낮은 약물이상반응 발생률이 확인돼 기존 약물보다 더 높은 안전성을 보였다.

Q. 제약 R&D 책임자로서 SGLT-2억제제 효능 또는 적응증의 잠재력에 대해 어떻게 평가하는가?

SGLT-2억제제는 기존의 당뇨병 치료제와는 전혀 다른 작용기전을 바탕으로 당뇨병 외에도 신장·심장질환에서도 이미 그 효과를 인정받아 많은 환자들에게 혜택을 제공하고 있다. 이나보글리플로진도 우수한 효능을 바탕으로 당뇨병 치료뿐만 아니라 비만, 심장질환, 신장질환, 간질환, 뇌질환, 안과질환 영역 등 다양한 적응증으로 확대해 계열 내 최고 신약으로 키울 계획이다.

Q. 이나보글리플로진이 다른 SGLT-2억제제와 기전이나 구조 상 차별화되는 특성은 무엇인가?

앞서 언급한 뛰어난 효력과 안전성 외에도 이나보글리플로진은 기존 SGLT-2억제제와 비교 시 3가지 차별점이 있다. 첫째, 차별화된 구조를 가지고 있어 SGLT-2 단백질과 추가적인 상호작용을 형성하고, 이를 통해 더 강한 SGLT-2 단백질과의 결합력을 가지고 있다. 둘째, SGLT-2 단백질과 더 오래 결합한다. 시간에 따른 포도당 흡수(glucose uptake) 정도를 추적 관찰했을 때, 이나보글리플로진은 8시간 이후에도 포도당 흡수 억제능이 유지돼 더 긴 SGLT-2 단백질 결합력을 보인다. 마지막으로, 높은 신장 분포도다. SGLT-2억제제의 주요 타깃 장기가 신장이기 때문에(SGLT-2 단백질은 신장에 주로 분포) 높은 신장분포는 매우 중요하다. 비임상시험에서 이나보글리플로진은 다른 SGLT-2억제제 대비 시간에 따른 신장 농도 분포가 가장 높게 나타났다.

Q. 엔블로정에 적용된 대웅제약 자체의 독자적인 또는 차별화되는 제약/제형기술이 있는가?

대웅제약은 환자의 미충족 수요 관점에서 복용 편의성을 극대화할 수 있는 기술을 적용해 왔다. 핵심은 복합, 서방, 축소화다. 복합제에는 DOLTAB®, ORASIMS®, 서방제에는 MuTAS®, GASRiCs®, 축소제형에는 MIREDAT® 기술이 있다. 엔블로정에는 MIREDAT® 기술이 적용돼 0.3mg의 미량을 국내 최소 크기로 1정에 정확히 담아내고, 제제간 함량 균일성을 확보했다. 실험실이 아닌 공장에서 100만정 단위로 초소량의 약물의 함량과 균일성을 맞추는 것은 매우 어려운 기술이다. 고도화된 의약품 제조/품질 관리방식인 QbD 연구를 적용해 글로벌 수준의 맞게 공정과 제품을 개발했고, 특허출원도 완료했다.

Q. 이나보글리플로진의 대표적인 임상시험을 소개한다면?

이나보글리플로진은 국내 품목 허가를 위해 3건의 3상임상을 진행했다. ENHANCE-A 연구에서는 단독요법을, ENHANCE-M 연구에서는 이나보글리플로진 + 메트포르민 2제 병용요법을, ENHANCE-D 연구에서는 이나보글리플로진 + 메트포르민 + 제미글립틴 3제 병용요법을 평가했다. 단독요법은 위약과, 병용요법에서는 다파글리플로진과 비교했다. 3상임상 연구들은 국내 다기관 무작위 디자인으로 24주간  진행됐고, 연구에는 서울대병원, 서울성모병원, 부천성모병원, 고려대학교병원, 세브란스병원, 영남대학교병원, 전남대학교병원 등 전국의 유수한 60여개 기관이 참여했다.

Q. 임상시험에서 확인된 유효성과 안전성 결과는 어떻게 되는가?

ENHANCE-A 연구결과 이나보글리플로진은 위약 대비 HbA1c를 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 특히 기존 SGLT-2억제제들과 달리 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 유의하게 감소시켰고, HDL콜레스테롤(HDL-C)은 유의하게 증가시켰다. 또 인슐린 저항성 지표인 HOMA-IR도 개선된 것으로 나타났다.

ENHANCE-M 연구에서는 이나보글리플로진 + 메트포르민 병용요법이 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법과 HbA1c 감소효과에서 비열등한 것으로 나타났고, 인슐린저항성 개선, 낮은 약물 관련 이상반응도 확인했다.  ENHANCE-D 연구에서도 대조군 대비 HbA1c 감소효과에 대한 비열등성이 입증됐다.

Q. 이나보글리플로진의 글로벌 개발 목표는? 

2023년은 엔블로정 해외진출 원년으로, 펙수클루정의 초격차 동시다발 허가전략을 벤치마킹해 2023년 브라질, 멕시코, 사우디 등 주요 10개국에 허가를 신청하고 2025년까지 누적 15개국 허가승인을 추진할 계획이다. 2023년 1월 인도네시아를 시작으로, 2월 필리핀, 태국 허가제출을 완료했고 중국 3상임상을 진행 중에 있으며, 2024년 품목허가 신청(25년 발매 목표)을 목표하고 있다. 2년 연속 국내 신약 승인의 신화가 글로벌에서도 이어질 수 있도록 계획하고 있다. 얼마 전에도 발표됐듯이 브라질, 멕시코에 1000억원대의 기술수출을 달성했고, 보다 다양한 국가로의 수출을 추진하고 있다.

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