미국 내분비학계

미국당뇨병학회(ADA)는 매년 새롭게 발표되는 당뇨병 가이드라인을 통해 2형당뇨병 환자의 심혈관질환 예방을 위한 LDL-C 치료와 관련해, 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브와 같은 비스타틴계 약물의 임상혜택을 인정하고 스타틴과 병용해 사용할 수 있도록 인정한 바 있다. 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 비스타틴계 약물 에제티미브 전략이 이름을 올렸다. 과거 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)를 비롯해 대부분의 순환기·내분비 학회가 비스타틴계 약물의 심혈관 임상혜택 근거가 부족하다며 외면해 왔는데, IMPROVE-IT이라는 새로운 근거에 기반해 임상적용 권고의 문을 열어준 것이다.

ADA는 가이드라인을 통해 “중강도 스타틴에 에제티미브를 추가하는 병용전략이 중강도 스타틴 단독요법과 비교해 부가적인 심혈관 혜택을 제공한다”며 “최근 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한 환자 가운데 LDL-C가 50mg/dL 이상이거나 고강도 스타틴에 불내약성을 보이는 경우 고려해 볼 수도 있다”고 권고했다.

비스타틴계 설자리 없었다

ACC·AHA 2013년 콜레스테롤 가이드라인에서는 비스타틴계 지질치료제에 대해 “동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방의 혜택이 입증된 바 없다”며 “임상적용 근거가 낮다”는 입장이 강조되기도 했다. 이전 연구에서 스타틴에 비스타틴계를 더해 LDL-C를 더 낮출 경우 스타틴 단독 대비 심혈관사건 감소의 혜택이 명확하지 않았고 비스타틴계 약물의 추가로 인한 부작용 위험까지 고려돼야 한다는 것이었다.

가이드라인은 결국 약물치료 전략으로 스타틴만 권고했다. 하지만 스타틴 자체의 한계, 즉 최대내약용량으로도 LDL-C가 제대로 조절되지 않는 경우의 대체 또는 보완요법과 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증을 커버하지 못하는 데 따른 잔여 심혈관질환 위험의 극복방안에 대해서는 답을 제시하지 못했다.

에제티미브 병용론

그런데 IMPROVE-IT 연구가 발표되면서 지질치료의 물결은 크게 방향을 틀기 시작했다. 비스타틴계 약물치료를 배제한 가이드라인을 내놓았던 ACC와 AHA는 이후 비스타틴계 약물전략의 유효성과 안전성을 인정하며 임상적용을 주문하고 나섰다.

양 학회 콜레스테롤 가이드라인 제정위원회 위원장과 부위원장을 맡았던 Neil J Stone(노스웨스턴의대)과 Jennifer G Robinson(아이오와대학) 교수는 “스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물의 추가적인 심혈관사건 감소혜택을 명확히 입증한 최초의 연구”라고 IMPROVE-IT을 소개했다. “스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL-C를 54mg/dL까지 낮출 수 있었고, 결과적으로 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 상대위험도가 10% 감소했다”는 설명도 덧붙였다.

특히 최대 7년의 치료기간 동안 에제티미브 병용에 따른 부작용 위험의 증가가 없었다는데 무게를 실었다. 지질치료에 있어 비스타틴계 선택과 관련해서는 “RCT를 통해 스타틴과 병용 시 ASCVD 위험감소 혜택이 입증되고 안전성이 확인된 약제가 선호되는데, 에제티미브가 이 기준을 만족시킨다”고 밝혔다.

Stone 교수는 이에 근거해 “고강도 스타틴에 불내약성인 경우 대체수단으로 중강도 스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법을 고려해야 한다”며 “에제티미브가 LDL-C 50% 감소를 위한 최대내약용량 스타틴 요법에 추가할 수 있는 가장 적절한 선택이 될 것”이라고 부연했다.

IMPROVE-IT

스타틴에 더해지는 비스타틴계 에제티미브의 지질조절 효과 및 심혈관사건 임상혜택을 입증한 IMPROVE-IT 연구의 최종결과가 학계의 입장변화를 유도했다. 비스타틴계 지질치료제의 공식적인 심혈관 임상혜택(1차 종료점 결과)을 보고한 것은 이 연구가 처음이었다.

ACS 환자에서 1년시점의 평균 LDL-C 수치는 스타틴 + 에제티미브 병용그룹 53mg/dL, 스타틴 단독그룹 70mg/dL로 차이를 보였다. 비스타틴계 약물의 추가를 통해 기존 LDL-C 목표치보다 큰 폭의 조절이 가능했다.

집중조절 효과는 궁극적인 임상혜택으로 이어졌다. 7년 시점에서 첫 주요심혈관사건 발생률이 32.7% 대 34.7%로, 스타틴 단독군 대비 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016, 절대위험도 감소 2%). 연구에서는 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더해 LDL-C 수치를 기존 목표치보다 20mg/dL가량 더 낮출 수 있었다. 또한 LDL-C 수치를 최대로 낮게 조절한 결과 심혈관사건 위험이 더 줄었다.

IMPROVE-IT 연구팀은 “이번 결과가 ‘LDL-C 저하 자체로 심혈관사건 감소를 담보할 수 있다’는 LDL 이론을 지지한다”고 밝혔다. 연구팀의 설명에 따르면, 에제티미브 병용군에서 LDL-C 수치를 12.8mg/dL 더 낮출 때마다 심혈관사건 위험은 7.2% 줄었다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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