› Topic 1
DPP-4억제제 + SGLT-2억제제 병용요법  임상처방의 실제와 주의사항

›› Introduction

윤석기   오늘은 1차의료기관에서 당뇨병 관리전략을 어떻게 가져갈 것인지에 대해 이야기하는 자리를 마련했다. 우선 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용의 보험급여가 이뤄질 가능성이 높다. 그래서 실제 급여가 확대된다면 임상현장에서는 어떤 환자에게 우선적으로 병용처방을 할지에 대해서 이야기해보려 한다.

먼저 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제를 어떤 환자에게 처방해야 할지에 대한 내용이다. 10년 전만 해도 SGLT-2억제제의 임상 데이터가 많지 않았다. 그 당시에는 심혈관질환, 심부전, 체중증가 위험이 좀 더 높은 환자에게 SGLT-2억제제가 좋다는 이야기가 많았다.

DPP-4억제제는 심부전 위험이 없고 부작용에 대한 우려가 낮아 내약성이 좋다는 점 등이 강점이었다. 고령 환자들에게 많이 처방됐고 방광기능장애(bladder dysfunction) 등의 문제가 있는 환자들이 DPP-4 억제제를 좀 더 선호했다. 반면 SGLT-2억제제는 체중감소에 주안점을 두고 더 젊은 환자들, 그리고 심혈관질환과 같은 동반질환이 있는 환자들에게 더 좋다.

2021년 대한당뇨병학회(KDA) 가이드라인에서 기저질환으로 심부전, 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 혹은 만성신장질환(CKD)이 동반돼 있는 경우, 동반질환을 확인하고 그에 맞는 약제를 쓰도록 안내했다. 약제는 우선적으로 SGLT-2억제제를 쓰는 쪽으로 이야기되고 있다. 2023년도에 새로운 가이드라인이 나오면 조금 더 진보적인 내용이 담길 것으로 전망된다. 알고리듬 4에 보면 역시 심부전, ASCVD, CKD 각각에 따라서 SGLT-2억제제를 우선적으로 사용하는 내용이 포함돼 있다.

이상적인 조합을 볼 때는 두 가지 각각의 약제를 특성에 따라 병용하면 되지 않을까 생각한다. 결국은 DPP-4억제제나 SGLT-2억제제가 급여가 확대되고 제네릭에까지 영향을 미칠 것으로 보인다. 그래서 저희가 오늘 이야기할 내용으로 돌아가서, 환자별 우선 고려되는 계열조합에 대해 한정훈 선생님부터 이야기해 주시면 좋겠다.

››› Discussion 

한정훈  당뇨병 환자에게 처방할 때는 아직까지 국내 가이드라인으로는 메트포르민이 기본이다. 메트포르민에 DPP-4억제제, 메트포르민에 SGLT-2억제제 2제요법도 기본으로 돼 있다.  결국 고민이 되는 것은 3제요법이다.

우리나라의 2020년 팩트시트에 보면, 아직까지도 당화혈색소 6.5% 이하로 유지되는 환자들의 비율이 25%에서 30%를 넘지 못한다. 그렇다면 혈당을 조절할 때 결국은 3제로 넘어갈 수밖에 없는데, 3제에서 현재 보험으로 커버되는 것은 설폰요소제(SU), 메트포르민, DPP-4억제제 또는 SU, 메트포르민, SGLT-2억제제만 가능하다. 그래서 메트포르민, DPP-4억제제, SGLT-2억제제의 3제요법 또는 기본 3제에다가 SGLT-2억제제, 즉 메트포르민, DPP-4억제제, SU에다가 SGLT-2억제제를 넣는 4제요법 등이 더 선호될 것으로 보인다.

윤석기  신동우 선생님께서는 메트포르민, DPP-4억제제 또는 메트포르민, SGLT-2억제제를 쓰는 환자에서 다음 약제를 선택하는데 환자별로 정해 놓은 원칙이 있는지 궁금하다.

신동우  메트포르민, DPP-4억제제 2제로 조절이 잘 안될 때 다음 추가 옵션으로 가장 좋은 약제는 보험문제만 해결된다면 SGLT-2억제제라고 본다. 이 조합이 저혈당이나 체중 부분에서 제일 좋다는데 모두 이견이 없을 것으로 본다. 그러나 실제는 보험문제로 인해 메트포르민, DPP-4억제제 다음으로 SU를 저용량부터 추가하여 용량을 늘리는 방식(titration)으로 사용하고 있다.

이렇게 해도 조절이 안되면 다음 옵션으로 SGLT-2억제제를 추가하여 4제요법을 사용하기도 한다. 이렇게 SGLT-2억제제 포함 4제를 사용하여 조절되는 환자들도 상당히 경험하고 있으며, 이렇게 하여 조절됐을 때 SU를 또 줄여보면 괜찮은 분들도 간혹 있어 앞으로 메트포르민, DPP-4억제제, SGLT-2억제제 3제 사용이 기대되는 이유이다.

다음으로 메트포르민, SGLT-2억제제를 사용하고 있는 환자에서 다음 옵션 부분도 실제로는 보험문제로 인해 SU를 먼저 사용하고 있다. 현재는 2제요법을 시작할 때 사용 편의성과 적은 부작용으로 SGLT-2억제제보다는 DPP-4억제제로 많이 사용하고 있는 편이다.

그러나 최근에 SGLT-2억제제의 장점들이 많이 부각되고 실제 가이드라인에서 먼저 사용해야 하는 질환들이 증가하면서 메트포르민 다음으로 SGLT-2억제제를 먼저 선택하는 경우가 점차 늘고 있으며 이런 경우도 아직 보험문제로 3제는 SU부터 선택하고 있으나 보험문제만 해결된다면 메트포르민, DPP-4억제제, SGLT-2 억제제가 대세가 될 것으로 생각된다.

윤석기  SU는 저혈당이 가장 큰 이슈다. 2제에서 3제로 갈 때 SU를 주로 쓰는데, 가장 큰 문제가 저혈당이었다. 저용량에서 시작해 증량(titration)해도 저혈당이 오는 분들이 있기 때문에, 고령 환자들은 조심하게 된다.

다음은 이성화 원장님께 물어보고 싶다. 메트포르민, DPP-4억제제를 쓰는 환자에서 SGLT-2억제제를 3제로 더하는 것하고 메트포르민, SGLT-2억제제를 쓰는 환자에서 DPP-4억제제가 세 번째 약제로 들어올 때, 두 군 간에 차이가 있는지 리얼필드의 경험을 이야기해주시면 좋겠다.

이성화  저희 환자들은 저혈당이 없는 상태로 가능하면 정상에 가깝게 6.5% 정도 이하로 유지해야 한다고 생각하고 있다. 그런 측면에서 메트포르민, SGLT-2억제제 조합이 더 좋은 점이 많았다. 최근에 혈당 변동성이 강조되고 있는데, SGLT-2억제제를 썼을 때 혈당 변동성이 좀 더 잘 잡히는 것으로 보인다. DPP-4억제제와 SGLT-2억제제가 혈당강하 효과는 비슷한 등급으로 분류돼 있지만, 필요할 때 혈당을 낮춰주고 혈당변화의 모양을 예쁘게 만들어 주는 것은 SGLT-2억제제가 더 좋았던 것 같다.

한정훈  DPP-4억제제를 많이 쓰게 되는 이유는 혈당의 변동성이 적기 때문이다. 따라서 생활이나 식사가 불규칙한 경우에 DPP-4억제제를 안전하고 편하게 쓸 수 있다. 그렇지만 혈당을 강하하거나 이를 장기간 유지하는데는 좀 한계가 있고 혈당강하 효과가 DPP-4억제제보다 SGLT-2억제제가 높은 것으로 돼 있다. 실제 임상경험으로도 그렇다.

두 번째는 체중의 문제인데, 체중조절이 안되면 어느 정도 있다가 혈당이 또 올라간다. 실제로 혈당을 조절할 때 체중이 같이 조절되지 않으면 장기적으로 효과가 조금 떨어지는 것 같다. 그런데 SGLT-2억제제는 체중이 어느 정도 조절되면서 혈당조절도 상당히 오래 가는 경우가 많다. 그래서 이전에는 메트포르민, DPP-4억제제가 먼저였다면 현재는 메트포르민에 SGLT-2억제제를 먼저 조합한다.

이성화  메트포르민, DPP-4억제제, SGLT-2억제제까지 3제가 보험이 가능하다면, 이제 당화혈색소 6.5%보다 더 엄격한 목표를 추구할 수 있는 수단이 생기는 것이다. 저의 경우 환자들은 당화혈색소 5.9~5.8%까지도 계속 유지해주는데, 만약에 보험이슈가 해결돼 메트포르민, DPP-4억제제, SGLT-2억제제까지 3제를 쓸 수 있게 된다면 당화혈색소를 정상에 가깝게 유지하는 것에 대한 당위성이 부여되는 것이다.

› Topic 2
GLP-1수용체작용제  사용 비중 높여가는 GLP-1수용체작용제

›› Introduction

윤석기  GLP-1수용체작용제의 처방이 많이 늘었고, 앞으로도 증가할 것으로 보인다. 대한당뇨병학회 가이드라인에 보면, 인슐린과 GLP-1수용체작용제가 동일선상에 있다는게 주목할 만하다. 이것도 늦은 감이 있다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에는 GLP-1수용체작용제가 전면에 1차치료제로 나와 있다. ASCVD 병력자 또는 고위험군인 경우에 GLP-1수용체작용제를 우선적으로 사용하도록 전면에 나와 있다.

또 2형당뇨병 환자에서 비만관리(체중조절)가 굉장히 중요하다. 따라서 당뇨병 환자를 치료할 때 당조절 중심(gluco-centric approach)으로 할 것인지 체중조절 중심(weight-centric approach)으로 할 것인지 따져봐야 할 시기가 온 것 같다. 실제 체중조절만 돼도 혈당이 좋아지는 환자를 많이 볼 수 있다. 그래서 체중과 혈당을 동시에 감소시켜줄 수 있는 약제라면 당뇨병 치료에서 굉장히 획기적인 결과를 낳을 것이라 생각된다. GLP-1/GIP 이중수용체작용제로 불리는 티르제파타이드가 혈당과 체중조절에 모두 영향을 미치는 대표적인 약제다.

특히 아시아인에서 마른 비만, 실제 근육량(muscle mass)은 적고 배만 볼록한 복부 비만형이 많았다. GLP-1수용체작용제가 이런 아시아인 당뇨병의 치료에 도움이 되지 않을까 생각한다.

유럽심장학회(ESC) 가이드라인을 보면 ASCVD나 표적장기손상에 다중 위험인자(multiple risk factor)를 가진 환자에서 처음부터 SGLT-2억제제 혹은 GLP-1수용체작용제 단독요법을 권고한다.

ADA도 가이드라인에서 인슐린을 투여하는 환자에게 GLP-1수용체작용제와 병용을 권고하고,  ASCVD를 동반했거나 ASCVD 다중 위험인자를 가진 환자에서는 심혈관 혜택이 있는 SGLT-2억제제, GLP-1수용체작용제의 병용요법을 고려할 수 있다고 공격적으로 이야기하고 있다.

››› Discussion 

신동우  최근 주요 가이드라인에서 인슐린보다 GLP-1수용체작용제를 먼저 사용하도록 기준이 제시된 이후로는 인슐린 사용 전에 GLP-1수용체작용제의 장점을 설명드리고 먼저 사용하려고 노력하고 있다.

실제로 주사의 편의성과 체중감소 효과 등을 설명드리고 주사제에 적응하는 단계로서 권유드리면 인슐린 사용을 거부하던 환자들도 마음을 여는 경우를 종종 볼 수 있다.

사실 메트포르민이 UKPDS 결과와 장기간 사용 안정성 등으로 현재 가장 중요한 1차치료제로 돼 있지만, 실제적으로 심혈관 이익을 보여준 데이터는 다른 약제에 비해 제한적이기 때문에 앞으로 그 역할과 비중이 점차 축소될 것으로 보인다.

심혈관 이익과 추가적인 다른 장점을 가진 GLP-1수용체작용제나 SGLT-2억제제가 가이드라인에서 메트포르민을 넘어설 시기도 곧 오지 않을까 생각된다.

인슐린의 경우 가장 문제가 되는 부분은 저혈당이라고 생각된다. 경구약제로 조절이 안돼 주사제로 넘어가야 하는 상태에서 인슐린을 바로 사용했을 때는 체중증가나 저혈당 문제로 치료에 순응하지 못하고 실패하는 경우를 종종 경험하게 된다.

이런 경우 인슐린 전에 GLP-1수용체작용제를 먼저 사용하면서 순응도를 높인 후 그 다음으로는 솔리쿠아나 줄토피 등과 같은 GLP-1수용체작용제와 인슐린 복합제를 사용하는 것도 좋은 치료 옵션이라고 생각되며 저도 이런 치료방법을 많이 선택하고 있다.

윤석기  혹시 GLP-1수용체작용제의 부작용을 경험해 본 적은 없는지 궁금하다.

신동우  위장관계 부작용(GI trouble)이 가장 문제가 되는 것 같다. GLP-1수용체작용제 단독의 경우는 위장관계 부작용에 대해 충분히 인지하고 저용량부터 사용하여서 실제 문제가 되는 경우가 상대적으로 적었지만 GLP-1수용체작용제와 인슐린 복합제를 사용하는 경우에는 인슐린 용량에 중점을 두다가 보면 GLP-1수용체작용제 용량이 초기부터 과도하게 들어가서 위장관 부작용으로 약제를 거부하는 경우도 있었다. 지금은 복합제의 경우도 GLP-1수용체작용제 용량에 더 신경을 써서 전체 용량을 조절(Titration) 하고 있다.

이성화  GLP-1수용체작용제를 쓸 때 가장 중요한 것은 식사 부분인 것 같다. GLP-1수용체작용제가 위장관계 부작용이 많을 수 있지만, 환자가 의지가 있고 식사조절에 대한 동기부여가 잘 되면 거기에 맞게 식사조절을 하면서 쓰면 된다.

한정훈  제가 GLP-1수용체작용제를 쓰는 경우는 경구약제나 인슐린을 충분히 쓰고 나서도 혈당조절이 안되는 환자들이다. 식이조절도 교육을 하거나 아무리 해봐도 안되는 분들이 있고, 인슐린을 써도 혈당이 올라가는 분들에게는 GLP-1수용체작용제로 바꾼다.

윤석기  GLP-1수용체작용제는 인슐린 분비가 제일 중요한 것 같다. 인슐린 분비능이 살아 있어야 되기 때문에 조금 더 초기(early-stage)에 쓰는 게 효과적일 것이다. 늦은 단계(late-stage)의 환자들 중에서는 인슐린 고용량을 쓰거나 다회인슐린투여를 하는 분들이 있다.

이런 분들에게 인슐린 용량을 줄여주고 GLP-1수용체작용제를 함께 쓰면 혈당조절이 잘 되는 경우가 많다. 역시 위장관계 부작용이 심하다. 그런데 1세대보다는 2세대 3세대들이 위장관계 부작용이 준 것은 확실하고 slow titration을 하면 문제가 없을 것으로 본다.

› Topic 3
 노인 당뇨병 관리전략  사회 고령화 = 노인 당뇨병 증가

›› Introduction

윤석기  초고령사회에서 노인 당뇨병 환자가 증가하고 있다. 노인 환자의 목표혈당 기준 또는 질환에 따른 약재선택에 대해 살펴보도록 하겠다. 우리나라 팩트시트를 보면, 70대 이상 세 명 중 한 명이 당뇨병 환자이고 앞으로 더 늘어날 것으로 예상된다.

당뇨병 치료에서는 환자 중심적 접근이 매우 중요하다. 특히 고령 환자의 임상특성을 잘 파악해야 한다. 동반 합병증(comorbidity)은 없는지 또 저혈당에 대한 대처능력이 있는지 등을 살펴보고 그에 맞춰 치료접근이 이뤄져야 한다.

진료실에서 환자의 나이를 보고 80세 정도 되면 당화혈색소 8%, 85세면 8.5% 미만, 75세면 7.5% 미만, 이렇게 환자들이 이해하기 쉽도록 나이에 맞춰 목표치를 설명한다. 또 환자의 나이만 따질게 아니라 기대여명이라든지, 혼자서 사회생활을 수행하는 능력이라든지, 여러 가지 상황에 대처할 수 있는 능력을 개별적으로 평가해서 환자의 상황에 맞춰 접근하는게 중요하다. 이렇게 환자의 특성에 따라서 약제도 개별적으로 선택하는 것이 필요하다.

ADA, 유럽당뇨병학회(EASD)에서도 고령자의 경우 환자 중심적 접근법을 사용하도록 이야기하고 있다. 약제, 체중, 동반질환 등을 복합적으로 고려해 접근하도록 한다. 이성화 원장께서 고령 환자 내원 시에 환자특성과 약제선택 기준은 어떻게 가져가는지 이야기해 주시면 좋겠다.

››› Discussion 

이성화  우선 80세 정도의 고령자인 경우 가족의 서포트가 어느 정도인지를 파악한다. 환자의 인지능력이 명확하다면 일반적인 기준에 맞춰서 하되, SU는 최소화하려고 한다. 의식이 불명확한 상태로 치매가 있고 인지능력이 떨어지는데 가족의 서포트가 잘되고 있다면 줄토피와 같은 주사제를 쓴다.

한정훈  노인 환자들은 다른 동반질환과 연관되는 경우가 많아서 혈당이 조절된다 하더라도 다른 장애가 생기면 혈당치료가 무너지는 경우가 많다. 때문에 노인 당뇨병 환자를 보는 임상의들은 다방면의 인자를 고려해 종합적인 관리를 진행해야 한다.

약제는 저혈당이 적게 생기고 혈당 변동성이 적은 DPP-4억제제를 쓴다. 인슐린도 있는데, 일단 치매가 오면 혈당조절 목표치는 당화혈색소 8%로 높이고 저혈당이 생기지 않도록 한다.

› Topic 4
당뇨병 환자의 동반질환 관리전략

›› Introduction

윤석기  다음은 동반질환으로 고혈압, 이상지질혈증, CKD에 대해 이야기하겠다. 2022년 고혈압 진료지침 개정안을 보면, 공격적으로 바뀐 것이 주목된다.

당뇨병 환자의 경우는 심혈관질환 저·중위험군은 아직 140/90mmHg인데 고위험군은 130/80mmHg 미만이다. 또 CKD에 알부민뇨가 있으면 130/80mmHg 미만조절이다. 열공성 뇌경색이 있으면 130/80mmHg, 뇌졸중은 140/90mmHg로 이전과 비교해 공격적으로 바뀌었다.

이상지질혈증은 LDL콜레스테롤 강하와 관련해 1차적으로 스타틴으로 치료하고 목표치에 도달하지 못하면 에제메티브를 추가, 그래도 안되면 PCSK9억제제까지 사용할 수 있도록 했다. 중성지방은 500mg/dL 이상이면 단독으로도 약재를 사용할 수 있도록 했고, 약제는 피브린산유도체 또는 오메가-3지방산이 언급돼 있다.

당뇨병 환자의 경우는 이환기간이 10년 이상 되면 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만이다. 이전에는 무조건 100mg/dL 미만이었는데 이환기간, 표적장기손상, 심혈관질환 위험인자의 수에 따라 55mg/dL 미만조절까지도 이야기되고 있다.

따라서 심혈관질환 고위험군에 해당하는 당뇨병 환자들은 이제 LDL콜레스테롤 목표치를 더욱 낮게 조절해야 하는 상황이 됐다.

다음으로 논의할 동반질환은 CKD다. 당뇨병 적정성평가가 올해 3월부터 시작됐는데, 알부민/크레아티닌비율(ACR, albumin/creatinine ratio)과 사구체여과율(eGFR)을 동시에 측정하는 것으로, 당화혈색소는 두 번 하는 것으로 이미 바뀌었다.

우선 eGFR과 ACR은 무조건 1년에 한 번 측정하는 걸 원칙으로 하고 두 가지를 다 해서 각각의 측정결과에 따라 환자의 CKD 단계를 정하는게 필요하다.

››› Discussion 

한정훈  문제는 신장질환인데, 병태생리 측면에서 두 가지 코스가 있다. 하나는 연령에 따라서 eGFR이 떨어지는 루트가 있다. 그 다음에 덧붙여서 알부민뇨나 혈압이 조절이 안 돼서 떨어지는 루트도 있다.

고령 환자의 eGFR은 생각보다 급격하게 떨어지는 경우가 있어서 조금 자주 봐야될 것 같다. 알부민뇨와 관계없이 약제나 이런 것 때문에 확 떨어지는 경우도 있어서 자주 봐야겠다는 것이다.

특히 젊은 환자들의 알부민뇨는 안지오텐신수용체차단제(ARB) 제제를 쓰면 혈압을 충분히 낮출 수 있고, SGLT-2억제제도 충분히 쓰면 좋아지는 것 같다. 그런데 나이가 들면서 eGFR이 떨어지는 경우엔 진료하기가 참 어렵다.

특히 eGFR이 떨어지면서 빈혈(anemia)이 같이 오게 되면 참 난감하다. 그래서 결국 제일 좋은 방법은 eGFR 떨어지기 전에 잡아야 된다.

›››› Conclusion

신동우  당뇨병 치료에 있어 SGLT-2억제제가 심장이나 신장 등에 상당히 장점을 많이 가지고 있지만 실제로는 복약 편의성과 부작용의 가능성 등으로 DPP-4억제제보다 사용빈도가 적은 것이 사실이다.

그러나 이제는 SGLT-2억제제가 장점을 가지는 환자군이 분명하므로 그런 환자에서는 좀 더 적극적으로 SGLT-2억제제를 사용해야 될 것 같다.

그리고 오늘 토론에서 주사제라는 이유로 사용을 조금 꺼리게 되는 GLP-1수용체작용제에 대해서도 생각보다 적극적으로 사용하고 또 효과를 본 케이스를 많이 접하게 되어서 앞으로는 좀 더 적극적으로 GLP-1수용체차단제와 SGLT-2억제제를 적용해야겠다는 생각을 하게 되었다.

한정훈  진료지침이 정말 빠르게 발전해가는데 이를 따라가기가 참 버겁다는 생각이 든다. 약제나 연속혈당측정기(CGM), 또 환자를 보는 여러 가지 관점 등에 대해 더 배우고 익혀야겠다는 생각이다.

특히 노인 환자들은 당뇨병을 보는 의사가 조절해주지 않으면 치료가 힘들다. 당뇨병을 보는 선생님이 결국 모든 것을 책임 지고 치료해야 한다.

윤석기  당뇨병을 치료하는 의사는 야구경기의 포수와 같은 역할이다. 홈플레이트에 앉아서 돌아가는 모든 상황을 보고 문제점이 없는지 전체를 조율하는 그런 자리라고 생각한다.

그래서 저희가 내분비질환을 전문으로 하면서 갑상선, 골대사에서 당뇨병, 뇌하수체에 이르기까지 굉장히 많은 분야를 공부하는 것이다. 저의 경우는 진료도 갑상선, 골다공증, 뇌하수체까지 다 하는데 가이드라인 업데이트를 정말 따라가지 못할 지경이다.

모든 임상의들이 동일한 고민을 가지고 계실 것 같은데 일단은 최소한의 필요한 진료지침의 변화만이라도 우리가 항상 귀 기울이고 관심을 갖고 지켜보면, 실제 일선에서 환자를 보는데 소홀함이 없고 빠진 것 없이 진료할 할 수 있는 역량을 갖추게 되실 것이라고 생각한다.

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