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SGLT-2i/TZD 병용으로 혈당·체중·혈압·HF·CKD·NAFLD 공략다파글리플로진/피오글리타존 복합제 피오다정 국내 출시

2형당뇨병 치료에 있어 혈당강하제 3제 병용요법에 대한 요구가 증대되고 있다. 대한당뇨병학회 팩트시트에서 3제 이상의 혈당강하제를 병용처방하는 경우는 전체의 38%(2019년 기준)에 달한다. 특히 3제 이상 병용처방 빈도는 2014년 30%를 넘어선 이래 최근까지 지속적인 상승세에 있다. 이러한 상황에서 메트포르민과 병용해 사용할 수 있는 혈당강하제 2제병용 복합제(SPC, single pill combination)가 속속 등장하고 있다. 가장 주목받는 병용사례 중 하나는 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 티아졸리딘디온계(TZD)의 조합이다. 최근에는 SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 하나의 정제로 혼합한 피오다정(다파글리플로진/피오글리타존 10/15mg)이 복합제 시장에 가세해 화제를 모은 바 있다. 피오다정은 국내에서 당뇨병 치료 적응증 승인을 거쳐 지난 3월 공식 출시됐다. 이에 피오다정의 출시를 전국적으로 알리고 두 약제 조합의 혈당조절 및 심혈관 혜택 근거를 공유하고자 지난 3월 23일 코엑스 인터컨티넨탈호텔에서 학술 심포지움이 개최됐다.

 

신성내과의원 신성태 원장이 좌장을 맡아 문을 연 피오다정 세션에서는 조선의대 류영상 교수(조선대병원 내분비대사내과)가 첫 강연에 나섰다. 류 교수는 ‘2형당뇨병 치료에 있어 다파글리플로진의 다중혜택’에 대해 발표, 아직도 개선의 여지가 남아 있는 국내 2형당뇨병의 조절률을 끌어 올리는데 혈당조절 및 심장·심혈관·신장혜택을 갖춘 SGLT-2i 다파글리플로진 병용조합이 핵심역할을 해 줄 것이라고 강조했다.

집중 혈당조절의 조기적용

류 교수는 먼저 국내 2형당뇨병 조절률이 당화혈색소(A1C) 7% 미만을 기준으로 잡더라도 50%를 가까스로 넘기고 있다고 지적, 신규 당뇨병 진단 또는 당뇨병 초기부터 조기에·빠르게 적극적인 혈당조절에 돌입해야 한다고 당부했다. 

UKPDS, ACCORD, VADT 등 대규모 랜드마크 연구를 통해 ‘조기에 이뤄진 집중 혈당조절을 통해 심혈관질환 혜택을 장기간 유지할 수 있다’는 레거시효과(legacy effects)가 입증됐다는 설명이다.

“병용치료 앞당겨야”

류 교수는 또한 조기에 이뤄진 집중 혈당조절의 혜택을 극대화시키기 위한 방편의 하나로 혈당강하제 병용요법 시기를 앞당겨야 한다고 주문했다. 

다양한 당뇨병 병태생리를 공략하기 위해서는 다양한 기전의 여러 혈당강하제들이 있어야 하는데, 이들의 병용처방 역시 단계적으로 늘리는 것보다 초기부터 일괄적용하는 것이 더 도움이 된다는 것이다.

다파글리플로진

류 교수는 혈당강하제 병용 시에 시너지 효과를 담보할 수 있는 계열로 SGLT-2i를 꼽았다. 신장에서 포도당의 재흡수를 막는 기존과 완전히 독립된 별도의 기전인 만큼, 어떤 계열과도 병용조합이 가능하기 때문이다. 

특히 다파글리플로진은 혈당조절과 더불어 심부전·신장질환·체중감소·혈압강하 등의 혜택을 모두 검증받은 혈당강하제로 소개됐다.

이에 근거해 국내외 가이드라인에서 SGLT-2i는 혈당조절은 물론 심장·심혈관·신장질환 병력자 또는 고위험군에게 1·2차치료제로 권고된다. 

류 교수는 최적의 병용조합에 요구되는 조건으로 △혈당조절 효과 △저혈당 위험 최소화 △체중감소 △심혈관 위험감소 등을 제시, SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존이 최적의 조합이 될 것이라고 갈음했다.

비만·인슐린저항성

이어 조선의대 김상용 교수(조선대병원 내분비대사내과)는 ‘새로운 병용조합 피오글리타존+다파글리플로진’에 대해 발표, 당뇨병의 다양한 병태생리를 다방면으로 공략할 수 있는 약제조합으로 TZD+SGLT-2i 복합제를 제시했다. 

과거 국내 당뇨병 환자의 특징은 비만하지 않고 췌장 베타세포의 기능이 저하돼 있는 것이 문제였지만, 최근에는 환자들이 더 젊고 비만하며 인슐린저항성이 높은 경향을 보인다.

김 교수는 최근의 유병특성을 고려할 때 간·근육·지방세포에 작용해 인슐린저항성을 개선시켜 효과적으로 혈당을 조절하는 TZD 피오글리타존이 적합하다고 설명했다. 

특히 피오글리타존은 혈당조절의 지속성(durability) 측면에서 다른 계열보다 우수한 약제로 손꼽히고 있다.

심혈관 혜택

김 교수는 PROactive 연구를 인용, “피오글리타존군에서 주요심혈관사건(MACE) 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다”며 심혈관 혜택을 언급했다. 

피오글리타존이 LDL콜레스테롤을 감소시켜 심혈관 혜택까지 유도할 수 있었던 것으로 유추해볼 수 있다는 설명이다.

SGLT-2i+TZD

한편 김 교수는 TZD와의 병용을 통해 다양한 당뇨병의 병태생리를 공략할 수 있는 조합으로 SGLT-2i를 내세웠다. 

그는 병용요법과 관련해 “낮은 용량에서부터 빠른 병용치료 시작으로 부작용은 줄이고 효과는 높일 수 있다”며 “특히 복합제 투여로 순응도를 높이는 것만으로도 혈당조절 효과를 더 끌어 올릴 수 있다”고 부연했다.

이어 피오글리타존과 다파글리플로진 병용혜택의 임상근거가 소개됐다. 국내에서 진행된 3상임상 결과로, 기존에 메트포르민과 다파글리플로진을 복용했지만 혈당조절에 실패한 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 위약을 추가로 투여해 치료·관찰을 진행했다. 

연구결과 피오글리타존 병용군에서 기저시점 대비 당화혈색소(A1C) 감소가 우월했고, 이상반응에 있어 대조군과 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

상호보완 시너지 효과

한편 TZD 계열은 기전특성 상 체지방 증가, 체액저류 등으로 인해 체중증가가 일어날 수 있는 단점이 있다. 김 교수는 “피오글리타존과 다파글리플로진 병용 시 체중증가가 적은 것으로 나타났다”며 “피오글리타존 단독에서 발생할 수 있는 체중증가를 SGLT-2i가 상쇄시킬 수 있다”고 강조했다.

두 약제의 시너지 효과는 여기서 그치지 않는다. 김 교수의 설명에 따르면, 다파글리플로진 단독의 경우 케톤농도의 증가가 관찰되기도 한다. 

그런데 피오글리타존은 지방조직에서 지방분해를 통해 지방산이 증가하는 것을 막을 수 있다. 이 지방산은 간에서 케톤을 생성하기 때문에, 궁극적으로 두 약제 병용 시 상호보완 혜택을 볼 수 있다는 것이다. 

김 교수는 또한 “아직 치료제가 없는 비알코올성지방간질환(NAFLD)에서도 피오글리타존과 다파글리플로진 병용요법이 유망한 조합이 될 수 있을 것으로 기대된다”고 견해를 밝히며 강연을 마무리했다.

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