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알로글립틴+피오글리타존 초기병용으로 혈당조절에서 혈관합병증 예방까지TZD/DPP-4i 서로 다른 기전, 상호보완·시너지 효과
  • 정연주 기자
  • 승인 2024.06.05 15:26
  • 호수 136
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가톨릭의대 양여리 교수

제37차 대한당뇨병학회 춘계학술대회가 창원컨벤션센터에서 5월 2~4일 사흘 동안 개최됐다. 4일 심포지엄에서는 가톨릭의대 양여리 교수(서울성모병원 내분비내과)가 ‘The Efficacy of Early Combination Therapy with TZD and DPP-4 Inhibitor’를 주제로 강연했다. 양 교수는 당뇨병 치료의 목적은 혈당강하에 그치지 않고 궁극적인 혈관합병증 예방까지 고려해야 한다며, DPP-4억제제(DPP-4i)와 티아졸리딘디온계(TZD) 혈당강하제 병용요법을 초기에 적용하는 전략을 제시했다.

2형당뇨병 & 레거시효과

당뇨병의 발생기전으로는 8가지 요인(ominous octet)이 복잡하게 개입하는 것으로 지목돼 왔다. 최근에는 12가지까지 확장시켜야 한다는 의견도 있어, 당뇨병 치료를 위해 다양한 기전의 약제로 다방면의 루트를 노리는 것이 중요한 전략이라 할 수 있다.

양 교수는 “2형당뇨병은 식이·운동요법→단독요법→병용요법→인슐린으로 순차치료하는 것이 일반적이었다”며 “하지만 당뇨병의 다양한 병태생리 때문에 전통적 패러다임은 실패할 수 있다”고 설명했다.

이에 양 교수는 “당뇨병이 시작되기 전부터 지속적인 혈당조절을 통해 베타세포 기능손실을 막고 합병증을 예방하는 것이 중요하다”며 조기 집중치료에 주목했다.

그는 대규모 랜드마크 연구인 VADT, UKPDS 등을 메타분석한 데이터를 인용했다(Int J Clin Pract 2010). UKPDS 연구는 조기에 혈당조절에 집중한 환자에서 장기적으로 혈당 및 심혈관 위험 측면에서 혜택을 보인 ‘레거시효과(legacy effect)’를 증명한 대표사례다.

한편 VADT 연구에서는 평균 당화혈색소(A1C)가 9.4%이면서 장기간 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 집중치료를 적용한 결과 A1C가 급격하게 낮아진 것이 관찰됐다.

그러나 환자들은 오랫동안 혈당조절이 잘 안된 상태로 있었기 때문에 최종적으로는 합병증 위험이 증가하는 ‘나쁜 혈당 레거시(bad glycemic legacy)’가 나타났다.

이어 양 교수는 조기 집중치료의 심혈관 혜택을 증명한 연구(Cardiovasc Diabetol 2015)를 소개했다. 이 연구에서는 A1C 7% 미만과 이상인 환자에서 집중치료가 1년 지연된 경우를 비교했다.

분석결과, A1C가 7% 이상인 환자에서 치료를 1년 늦게 시작한 경우 심혈관 위험이 유의하게 증가했다.

DPP-4억제제

한편 당뇨병을 공략하기 위한 다양한 치료제와 처방전략의 변화에도 불구하고, 목표혈당에 도달하지 못하는 환자들이 여전히 상당하다는 지적이다.

대한당뇨병학회 팩트시트 2022에 따르면, 국내 당뇨병 유병자 중 A1C가 8% 이상인 경우가 20% 가까이에 달한다.

양 교수는 혈당강하제의 A1C 강하효과가 임상연구에서와 달리 리얼월드에서 잘 나타나지 못한다는 점을 지적했다.

그러면서 DPP-4i는 임상연구와 리얼월드에서 혈당강하 효과의 차이가 적은 편이며, 메타분석(Diabetologia 2013) 등에서 다른 인종보다 아시아인에서 혈당강하 효과가 우수한 것으로 증명됐다고 설명했다.

TZD

특히 DPP-4i와 좋은 조합이 될 수 있는 경구혈당강하제로는 TZD가 제시됐다. TZD가 DPP-4i의 작용을 도와 혈당강하를 증가시키고, 간에서 당 생성을 낮추는 등의 기전으로 상호보완 효과를 기대할 수 있다는 것이다.

양 교수는 메타분석(Diabetes Res Clin Pract 2016)을 인용, 2제 병용요법에 더해지는 세번째 약제들의 A1C 강하효과를 비교한 결과 TZD 병용의 효과가 가장 컸다고 밝혔다.

이어 그는 “TZD는 혈당강하 효과와 더불어 효과의 지속성(durability)에서도 우수하다는 것이 잘 알려져 있다”며 “다른 혈당강하제와 달리 뇌졸중 혜택을 입증한 전적도 있다”고 설명했다.

상호보완 & 시너지

한편 DPP-4i는 인크레틴 기반 약제로, 인크레틴의 효과는 정상인보다 당뇨병 환자에서 그리고 체질량지수(BMI)가 높을수록 효과가 떨어진다고 알려져 있다.

양 교수는 DPP-4i 효과를 극대화하기 위해서는 인슐린 센서타이저(인슐린민감도 증가)를 같이 사용하는 것이 좋다며, 알로글립틴(DPP-4i) + 피오글리타존(TZD) 병용 또는 복합제(제품명 네시나액트정)를 상보적이며 이상적인 조합이라고 강조했다.

알로글립틴은 베타세포의 기능을 증진시켜 인슐린분비능을 촉진시키고, 피오글리타존은 인슐린민감도를 강력하게 개선하기 때문이다.

이어 양 교수는 알로글립틴과 피오글리타존의 효과를 분석한 무작위∙대조군 임상연구(Eur J Endocrinol 2014)를 소개했다. 알로글립틴과 피오글리타존 병용은 위약뿐만 아니라 알로글립틴 단독요법보다도 인슐린민감도 및 인슐린분비능 측면에서 좋은 효과를 보였다.

다른 무작위∙대조군 임상연구(J Clin Endocrinol Metab 2012)에서는 피오글리타존 단독보다 알로글립틴과 피오글리타존 병용요법이 베타세포 기능을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.

초기 병용전략

양 교수는 두 약제의 초기 병용요법을 강조하며, 그 혜택을 입증한 연구를 소개했다. 연구(Diabetes Care 2010)는 약물치료 경험이 없는 2형당뇨병 환자를 대상으로 알로글립틴과 피오글리타존 병용요법의 초기치료 효과를 조사했다.

분석결과 병용요법군에서 A1C가 1.7% 감소한데 반해, 알로글립틴 단독군에서 1.0%, 피오글리타존 단독군에서는 1.2% 감소를 보였다(P<0.001).

병용요법의 효과는 메트포르민 만으로 혈당조절이 안되는 환자들에서도 나타났다. 이를 증명한 연구(J Clin Endocrinol Metab 2012)에서는 피오글리타존과 알로글립틴 병용군에서 A1C가 1.4%, 피오글리타존 단독군에서 0.9% 감소했다(P≤0.001).

이어 초기의 병용과 순차적 병용요법을 비교한 연구(Postgrad Med 2014)도 소개됐다. 연구에서는 초기 병용군과 순차적 병용군의 A1C 변화를 비교했다.

초기 병용군과 순차적 병용군은 각각 16개월째에서 -1.5 대 -1.2(P=0.048), 20개월째에서 -1.2 대 -0.8(P=0.013) 변화를 보여 초기 병용요법이 혈당강하 효과 지속성 측면에서 유리한 것으로 나타났다.

혈당조절 지속성

한편 양 교수는 알로글립틴의 혈당조절 지속성이 설폰요소제 대비 좋은 것이 잘 알려져 있다는 점을 강조했다.

104주 동안 관찰한 대규모 연구(Diabetes Obes Metab 2014)에서 설폰요소제 글리피지드는 초기에 빠른 혈당강하를 보이다가 시간이 지나면서 효과가 감소했다.

반면 알로글립틴은 2년 이상 혈당강하 효과가 지속됐다. 장기간 관찰한 연구(Lancet Diabetes Endocrinol 2017)에서는 메트포르민+피오글리타존군의 감소된 A1C가 5년까지 지속된 것으로 나타났다.

양 교수는 “알로글립틴과 피오글리타존은 서로 다른 기전이 만든 시너지로 혈당을 효과적으로 조절하고, 초기병용으로 혈관합병증 예방까지 기대할 수 있는 우수한 조합이다”라며 강연을 정리했다.

정연주 기자  yjjeong@mostonline.co.kr

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