상단여백
HOME Interview
‘피오나’ 공주 활용한 SGLT-2i/TZD 복합제가 있다?SGLT-2i 도움으로 단점 극복한 TZD 모습과 유사
  • 이상돈 기자
  • 승인 2024.06.12 13:19
  • 호수 136
  • 댓글 0
서울의대 임 수 교수

혈당강하제 3제병용에 대한 보험급여와 동시에 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 티아졸리딘디온계(TZD)를 한 데 섞은 복합제의 개발이 한창이다. 이 가운데 영화 속 등장인물의 캐릭터를 통해 병용·복합제 전략의 상호보완(유효성) 및 상쇄효과(안전성)를 설명하는 복합제가 있어 화제다. SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 하나의 정제로 혼합한 ‘피오다정(다파글리플로진/피오글리타존 10/15mg)’이 그 주인공. 3제병용 전략과 관련해서는 서울의대 임 수 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)가 진행한 3상임상에서 메트포르민+다파글리플로진에 피오글리타존을 추가한 결과, 위약 대비 안전하게 추가적인 혈당강하 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인된 바 있다. 

특히 임 교수는 SGLT-2i/TZD 복합제의 개발과정에서 영화 속 캐릭터인 ‘피오나’ 공주를 활용하는 것이 어떻겠냐고 제안한 당사자로 더욱 주목받고 있다. 그는 ‘피오나’ 공주가 함축적으로 내포하고 있는 캐릭터 특성을 2형당뇨병과 약물기전 특성에 활용해 2제병용·복합제 요법의 장점을 설명했다. 

성격 면에서 여러 좋은 장점을 갖췄으나 과체중 또는 비만의 외형으로 외면을 당하기도 하는 ‘피오나’ 공주의 캐릭터에서 약리학적으로 매우 우수한 기전에도 불구하고 체중증가 등 부작용 위험으로 처방의 손길을 받지 못하는 TZD의 약제특성을 엿볼 수 있었다는 것이다. 특히 이 캐릭터가 또 다른 등장인물의 도움으로 외형에 대한 자격지심을 극복하고 온전한 모습의 개인으로 거듭나는 스토리에서는 TZD가 SGLT-2i를 만나 상호보완 및 상쇄효과를 통해 병태생리 및 합병증에 기초한 치료의 유효성을 극대화시키는 시너지 혜택을 연상시킬 수 있었다는 해석이다. 임 교수로부터 SGLT-2i와 TZD 병용·복합제 요법의 임상적 필연성과 근거에 대해 들어봤다.

Q. 최근 한국인 2형당뇨병 병태생리의 변화는?

우리나라의 경우, 15년 전만 해도 소위 1.5형당뇨병이라 불리던 비비만형 당뇨병이 주를 이뤘다. 당시 당뇨병 환자의 평균 체질량지수(BMI)는 23kg/㎡에 불과했다. 

그러던 것이 4~5년 전에는 25kg/㎡, 가장 최근에는 26kg/㎡까지 BMI(당뇨병 환자 평균)가 상승했다.

이는 최근에 이를수록 과체중·비만을 동반하거나 (복부비만과 연관된)인슐린저항성에 의한 2형당뇨병이 늘고 있다는 것을 의미하는 대목이다.

실제 데이터 상으로도 한국인 당뇨병 환자의 60~70%가 인슐린저항성을 동반하고 있는 것으로 보고된 바 있다.

Q. 병태생리 특성에 수반되는 약물치료의 변화는?

(복부)비만과 인슐린저항성에 의한 2형당뇨병이 증가하고 있다. 병태생리에 기초한 당뇨병 치료전략을 택한다면, 혈당강하제 선택에 있어 인슐린저항성 개선기전의 계열에 무게를 두는 것이 최선이다.

현재 처방 가능한 혈당강하제 중에서는 티아졸리딘디온계(TZD)가 가장 강력한 인슐린저항성 개선효과의 계열이다.

최근 들어 학계와 임상현장에서 TZD에 대한 재평가가 이뤄지고, 이에 기반해 처방량을 늘려야 한다는 주장이 제기되는 것도 이 때문이다.

Q. 과거 TZD 처방이 부침(浮沈)을 겪은 이유는?

TZD는 인슐린저항성 개선에 의한 지속적인 혈당강하 측면, 즉 기전 상으로는 매우 우수한 약리학적 특성을 갖추고 있다. 그렇다고 처방의 걸림돌이 없었던 것은 아니다.

현재는 “문제 없음”으로 판명된 로시글리타존 파동이 있었고, 처방현장에서는 TZD 투여에 따른 체액저류(fluid retention), 부종(edema), 체중증가 등 부작용에 대한 호소가 실재했다.

체중증가와 관련해서는 TZD의 PPAR-γ가 지방세포 분화(adipocyte differentiation)를 촉진해 피하지방량을 증가시킨다.

반면 내장지방이 아닌 피하지방량만 늘리고 아디포넥틴(adiponectin) 수치를 높여 지방의 분포에 긍정적인 영향을 미칠 수도 있다는 재평가 작업이 진행 중이다.

하지만 환자들의 입장에서는 내장지방이든 피하지방이든 결과적으로 체중이 늘고 몸이 붓는 등의 부작용 위험이 부담으로 작용했고, 이는 곧 처방량의 굴곡으로 이어졌다.

Q. 대응책은?

내분비학 전문가의 입장에서는 TZD의 우수한 효과는 유지하고 부작용 위험은 줄일 수 있는 ‘선택적’ PPAR-γ작용제의 개발을 기대했었다.

그런데 혈당강하제 병용처방이 활성화되는 상황에서 기존과 완전히 다른 기전의 신약이 등장하면서 분위기가 바뀌었다. SGLT-2억제제(SGLT-2i)의 등장에 따라, TZD 사용의 걸림돌을 해결할 수 있는 조합이 가능해진 것이다.

TZD 사용의 최대 걸림돌은 피하지방 증가에 따른 체중증가라는 점을 언급했다. 그런데 SGLT-2i는 기전특성 상 지방의 분포도 좋게 하고 체액감소도 유도할 수 있어, TZD와 병용시에 상호보완 및 상쇄효과를 기대할 수 있다.

이와 관련해 SGLT-2i는 내장지방은 줄이고 피하지방에는 중립적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 특히 다파글리플로진은 연구에서 50 대 50 정도의 비율로 내장지방과 피하지방 모두를 줄여주는 것으로 보고된 바 있다.

Q. SGLT-2i의 임상역할과 TZD에 기대할 수 있는 혜택은?

합병증에 기초한 치료전략을 택한다면, SGLT-2i와 GLP-1수용체작용제(GLP-1RA) 중에 SGLT-2i의 역할과 비중이 상당히 높다.

실제로 국내외 가이드라인에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 병력자 또는 고위험군, 만성신장질환(CKD)이나 심부전(HF) 동반 2형당뇨병 환자에게 SGLT-2i가 우선 권고된다. GLP-1RA도 있으나 국내공급의 문제나 주사제인 점 등을 고려할 때 경구혈당강하제에 더 무게가 실린다.

병용치료에서는 SGLT-2i가 TZD로부터 일부 혜택을 빌려 쓸 수도 있다. SGLT-2i는 소변으로 포도당이 빠져나가는 기전이다.

이 경우 체내에서는 배설된 에너지원을 보충하기 위해 ‘Metabolism Shift’가 진행된다. 지방을 깨서 에너지원(지방산, 케톤)으로 쓰는 것인데, 이 과정에 작용하는 호르몬이 바로 글루카곤(glucagon)이다.

때문에 SGLT-2i 투여 후 글루카곤 분비가 증가하기도 한다. 글루카곤이 너무 과도하게 상승하는 경우 일시적으로 혈당이 상승할 수 있기 때문에, 글루카곤의 작용을 완화시켜 주는 TZD와의 병용이 도움이 될 수도 있다.

Q. 3제병용에 관한 3상임상을 진행했는데?

당뇨병은 다양하고 복잡한 병태생리 때문에 단독은 물론 2제병용으로도 혈당이 조절되지 않는 경우가 다반사다.

이 경우 보험급여가 인정되는 3제병용 전략을 쓸 수 있는데, 특히 비만에 인슐린저항성이 강한 2형당뇨병인 경우 메트포르민+SGLT-2i+TZD의 병용·복합제 요법이 효과적이다.

지금까지 이야기 한 것은 이론적인 수준에서 SGLT-2i와 TZD 병용의 혜택을 설명한 것이고, 이를 실제 임상에서 입증한 근거가 필요하다.

Diabetes Obes Metab. 2024에 게재된 3상임상에서는 메트포르민과 SGLT-2i 다파글리플로진 치료에 혈당이 조절되지 않는 환자를 대상으로 TZD 피오글리타존과 위약 추가시 유효성 및 안전성을 검증했다.

그 결과 피오글리타존 추가그룹에서 위약 대비 유의한 당화혈색소(A1C) 추가 감소효과가 관찰됐다.

이외에도 TZD의 장점인 인슐린저항성(HOMA-IR), 아디포넥틴, 간기능 등의 개선이 확인된 반면 단점이었던 체중증가는 크게 악화되지 않은 것으로 나타났다.

결론적으로 메트포르민+다파글리플로진에 피오글리타존을 추가해 유효성은 극대화하면서 부작용 위험은 나타나지 않았다는 것을 입증한 측면에 의미를 둘 수 있겠다.

향후에는 메트포르민에 다파글리플로진/피오글리타존 복합제를 더하는 3제병용 전략의 유효성과 안전성을 검증해 보고싶다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>

#혈당강하제#SGLT-2i#TZD#티아졸리딘디온계#피오나#다파글리플로진#피오글리타존#피오다정#임수 교수#당뇨병#인슐린저항성#아디포넥틴#ASCVD#죽상동맥경화성 심혈관질환#CKD#만성신장질환#심부전#메트포르민

이상돈 기자의 다른기사 보기
icon인기기사
기사 댓글 0
전체보기
첫번째 댓글을 남겨주세요.
Back to Top