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당뇨병 환자 혈당·콜레스테롤 맞춤치료 패러다임

혈당조절은 물론 이상지질혈증 치료까지 대사증후군 위험이 높은 당뇨병 환자를 대상으로 한 종합적인 맞춤치료 패러다임의 동향을 일견할 수 있는 자리가 마련됐다. 지난 8·9일 양일간 노보텔 앰배서더 서울강남 호텔에서는 '개별화된 맞춤치료'를 주제로 당뇨병 환자의 혈당조절과 이상지질혈증 치료의 최신지견을 공유하는 ReDM(Review of Diabetes Mellitus) SEOUL 2024 SYMPOSIUM이 개최됐다. 국내 당뇨병 진료 전문가들이 대거 참석한 가운데 진행된 양일간의 심포지엄에서는 일선 진료현장에서의 당뇨병 환자 진료에 실질적인 도움을 줄 수 있는 치료 패러다임의 변화와 임상근거에 대한 심도 깊은 논의의 장이 펼쳐졌다.

첫째날 심포지엄에는 프렌닥터한내과의원의 한정훈 원장이 좌장을 맡은 가운데 을지의대의 홍준화 교수가 '환자 타입별 맞춤치료 전략(당뇨병, 이상지질혈증)'에 대해, 조선의대 류영상 교수가 '리바로젯: Is There a Better Treatment Option for Dyslipidemia Patients with Impaired Glucose Metabolism'에 대해 강연했다. 이어진 둘째날에는 델포이내과의원의 박희백 원장을 좌장으로 부천세종병원의 정수진 과장이 '당뇨병 진료지침 및 당뇨병 치료의 최신지견' 주제를, 울산의대 민세희 교수는 'Management of Inadequately Controlled Patients with Diabetes Mellitus' 내용을 발표하고 청중과의 토론을 끝으로 양일간의 심포지엄이 마무리됐다.

 

당뇨병전단계부터 이상지질혈증 동반·심혈관질환 위험증가 
피타바스타틴 또는 피타바스타틴/에제티미브로 안전·강력 LDL-C 조절해야

>> 환자 타입별 맞춤치료 전략: 당뇨병, 이상지질혈증 

첫째날에는 을지의대 홍준화 교수(대전을지대병원 내분비내과)가 ‘환자 타입별 맞춤치료 전략: 식후혈당 개선이 필요한 환자, 전단계 환자’를 주제로 강연했다. 

홍 교수는 강연에서 “당뇨병 치료에 있어 어떤 무기(약제)를 활용해 타깃(식후혈당·동반질환·비만조절 등)을 공략할 것인지 생각해야 한다”고 강조했다. 

2024 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서 연속혈당측정(CGM) 역할이 강조되며, CGM의 영역이 점차 확장되고 있다는 점도 강연의 요지였다. 

이와 함께 혈당변동성이 부상하고 있는 상황에서, 혈당변동성이 클수록 미세혈관·대혈관합병증 위험이 증가한다는 점 또한 재조명됐다. 

혈당변동성 

홍 교수는 1일 3회 식사와 혈당변동성의 연관성을 분석한 사례를 소개했다. 결론적으로 아침식사를 거르는 환자는 점심 또는 저녁식사 후 혈당이 크게 증가했다(Diabetes Care 2015). 

그는 “공복상태가 유지되면 유리지방산이 증가하는데, 유리지방산이 늘어났을 때 첫 식사를 하게 되면 늘어난 인슐린 분비가 억제된다”며 “인슐린 분비가 바로 안되기 때문에 빠른 혈당상승이 일어나는 것”이라고 설명했다. 

이에 대해 홍 교수는 혈당변동성 측면에서 DPP-4억제제 아나글립틴(제품명 가드렛정)을 전략으로 제시했다. 

2형당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴 또는 시타글립틴을 투여한 결과, 아나글립틴군에서 혈당변동성을 유의미하게 개선하며 우위를 입증했다(Jpn Pharmacol Ther 2012).

당뇨병전단계

당뇨병전단계의 위험성에 대한 설명도 이어졌다. 당뇨병전단계는 당뇨병 위험대상이기도 하지만 이미 심혈관질환 위험까지 높아지는 단계라는데 문제의 심각성이 있다. 때문에 당뇨병전단계부터 적극적인 지질관리도 중요하다는 것이 홍 교수의 설명이다. 

생애초기에 낮은 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 유지해, 누적 LDL-C가 낮을수록 경화반 진행을 지연시켜 심근경색증을 비롯한 급성 관상동맥증후군(ACS) 발생을 늦출 수 있기 때문이다. 

이에 홍 교수는 “심혈관질환 예방을 위해 조기부터(The earlier) LDL-C 누적을 완화시키는 것이 중요하고, 여기에 피타바스타틴(제품명 리바로정)이 좋은 영향을 줄 수 있을 것”이라고 강조했다. 

한편 당뇨병전단계 또는 고용량 스타틴을 쓰는 환자들은 당뇨병 발생을 걱정하지 않을 수 없다. 

홍 교수는 “환자에게 장기간 리바로정 처방 시 당뇨병 진행이 없었고, 혈당지표에서도 큰 변화가 없었다”며 “신규 당뇨병 발생(NODM)을 계열 전체의 문제로 치부해서는 안된다”고 강조했다.

피타바스타틴

한편 홍 교수는 지난 5월 Nature Communications에 발표된 암 예방 관련 연구를 인용, 피타바스타틴군에서 염증지표인 IL-33 억제효과가 우수했고 대조군 대비 만성 췌장염·췌장암 위험이 유의하게 감소됐다고 밝혔다. 

그는 “이번 연구에서 피타바스타틴의 암 예방 가능성이 시사됐다”며 “이러한 기전을 통해 심혈관질환 고위험군 뿐만 아니라 저위험군에서도 안전하게 염증지표를 개선하는 것이 장기적으로 누적 LDL-C를 줄이는 데 도움이 될 것”이라고 설명했다. 

또 홍 교수는 더 강력한 LDL-C 강하효과를 위한 전략으로 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯정)를 제시했다. 

그는 강연을 마치며 “식후 고혈당을 동반한 2형당뇨병 환자는 혈당변동성 개선을 위한 가드렛정을, 당뇨병전단계 또는 당뇨병 예방 측면에서는 심혈관질환 위험관리를 위해 리바로정·리바로젯정을 쓸 수 있다”고 정리했다. 

>>Is There a Better Treatment Option for Dyslipidemia Patients with Impaired Glucose Metabolism

이어진 두번째 강연에서는 조선의대 류영상 교수(조선대병원 내분비대사내과)가 ‘리바로젯: Is  There a Better Treatment Option for Dyslipidemia Patients with Impaired Glucose Metabolism’ 제목으로 발표를 진행했다. 

류 교수는 “LDL-C가 낮을수록 심혈관질환 위험이 감소한다는 것은 잘 알려져 있다”고 강조했다. 

먼저 류 교수는 스타틴의 심혈관혜택을 입증한 대표사례로 PROVE IT-TIMI 22 연구를 언급했다. 

급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 고강도(아토르바스타틴 80mg)와 중강도(프라바스타틴 40mg) 지질강하요법을 비교한 결과, 고강도에서 사망 또는 주요심혈관사건 발생이 16% 감소했다(P=0.005). 

에제티미브

한편 이상지질혈증 치료의 패러다임은 고강도 스타틴 요법에서 고강도 LDL-C 강하요법으로 변화해 왔다. 고용량·고강도 스타틴 요법으로도 LDL-C를 50% 이상 낮추는 것이 쉽지 않기 때문에 안전하면서도 더 강력한 치료전략이 요구되는 것이다. 

또 미국식품의약국(FDA)은 안전성 서한을 통해 스타틴이 혈당·당화혈색소(A1C)를 높일 수 있다는 점, 근육손상 위험을 높일 수 있다는 점을 밝힌 바 있다. 

이런 측면에서 에제티미브는 스타틴과 다른 기전으로 LDL-C를 조절하고, NODM 위험으로부터 안전해 스타틴의 병용 파트너로 사용되고 있다. 

이에 류 교수는 IMPROVEIT(NEJM 2015) 연구를 소개했다. 연구에서는 심바스타틴 40mg 단독과 에제티미브/심바스타틴 10/40mg 병용요법을 비교했다. 결론적으로 단독군 대비 병용군에서 LDL-C와 심혈관사건이 의미 있게 감소했다(P<0.001).

아시아인에서 우수한 효과

이어 류 교수는 아시아인에서 피타바스타틴의 유효성·안전성을 입증한 사례들을 소개했다. 

국내 급성심근경색증(AMI) 환자 대상의 연구(Am J Cardiol 2018)에서 피타바스타틴군은 NODM 발생률이 3.0%로 아토르바스타틴군 10.4%, 로수바스타틴군 8.4% 보다 유의하게 낮았다(P<0.001). 

아울러 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 국내 연구에서도 피타바스타틴군의 공복혈당(FPG), 당화혈색소가 감소했다. 

홍 교수는 “피타바스타틴이 다른 혈당강하제와 약물 간 상호작용이 적고, 인슐린저항성을 개선하는 아디포넥틴 수치를 증가시킨다”고 설명했다. 

또 아시아인 관상동맥 환자 대상의 대규모 임상연구인 REAL-CAD에서는 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 결과, 두 용량에서 NODM 위험에 차이가 없었다. 

이에 일본심장학회(JCS) 2018 가이드라인에서는 REAL-CAD를 근거로 피타바스타틴을 급성관상동맥증후군 1차치료제로 권고하고 있다. 

한편 피타바스타틴은 REPRIEVE 연구에서 HIV 환자의 심혈관질환 예방효과를 입증했다. 주목할 점은 다른 인종 대비 아시아인에서 주요심혈관사건(MACE) 위험이 72% 낮았다는 것이다(95% CI 0.10-0.74). 

류 교수는 강연 말미에 “리바로젯정은 3상임상에서 50% 이상의 LDL-C 강하효과를 보였고, 전환치료(리바로정→리바로젯정) 환자군에서는 고위험군 기준인 LDL-C 70mg/dL 미만까지 감소했다”며 “피타바스타틴이 아시아인에서 지질강하 효과와 혈당 관련 안전성의 근거를 많이 쌓아 왔기 때문에, 국내 이상지질혈증 환자에서 좋은 치료옵션이 될 수 있다”고 마무리했다.

‘맞춤치료’·‘조기 병용요법’이 당뇨병 치료 뉴 패러다임
저혈당·체중증가 없고 혈당변동성 개선 극대화 
1일 2회 DPP-4억제제 부각

>> 당뇨병 진료지침 및 당뇨병 치료의 최신지견

이틀째 이어진 심포지엄에서는 부천세종병원 내분비내과의 정수진 과장이 ‘당뇨병 진료지침 및 당뇨병 치료의 최신지견’에 대한 강연을 통해 당뇨병 치료 패러다임의 변화와 이에 따른 혈당강하제 치료선택의 변화를 함께 소개했다. 

그는 강연에서 국내외 당뇨병 가이드라인의 고혈당 치료 패러다임이 ‘환자 중심의 맞춤치료’와 ‘병용요법의 조기적용’ 쪽에 무게를 두고 있다고 강조했다. 

또한 이러한 패러다임 변화의 과정에서 DPP-4억제제, 특히 1일 2회 용법의 아나글립틴(제품명 가드렛정) 병용치료를 통해 혈당변동성 등을 개선시키는 동시에 안전한 혈당조절 혜택을 담보할 수 있다고 부연했다.

패러다임의 변화

정수진 과장은 먼저 당뇨병 치료 패러다임의 변화를 돌아봤다. 전세계적으로 2009년 당시의 당뇨병 치료 패러다임은 UKPDS 연구에 근거해 혈당조절 측면에서 ‘The Lower, The Better’ 접근법의 임상적용을 주장하고 있었다. 

그러던 것이 ACCORD 연구 등을 통해 집중 혈당조절의 부정적인 측면이 부각되면서, 2012년 즈음부터 환자의 임상특성에 기반한 ‘개별·맞춤치료(Patient-centered Approach)’ 패러다임이 등장하기에 이르렀다.

그리고 가장 최근에는 환자의 합병증·병태생리 등을 포괄적으로 분석해 이에 적합한 치료전략을 제공하는 ‘종합치료(Comprehensive Evaluation & Treatment)’가 새로운 패러다임을 이끌고 있다는 설명이다. 

이 패러다임 하에서는 2형당뇨병 환자개인의 합병증은 물론 비만·인슐린분비능·인슐린저항성 등의 병태생리를 파악해 특성에 따라 맞춤형 약물치료 전략을 제공하게 된다. 

특히 강연에서는 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인을 통해 심혈관합병증 중심(Cardio-centric)의 치료와 함께 혈당·체중조절 중심(Gluco·Weight-centric)의 치료도 강조되고 있다는 점이 부연됐다.

병용요법의 조기적용

정 과장은 당뇨병 치료의 또 다른 패러다임으로 혈당강하제 병용요법의 조기적용을 꼽았다. 그는 국내외 가이드라인에서 일부 환자에게 처음부터 혈당강하제 병용요법으로 치료를 시작하도록 권고하고 있다며 병용의 조기적용 패러다임을 설명했다. 

더불어 당뇨병 환자의 첫치료부터 메트포르민과 DPP-4억제제 병용전략을 적용해 단독 대비 높은 치료 성공률(낮은 혈당조절 실패율)을 확보할 수 있었던 VERIFY 연구를 예로 들어 병용요법 조기적용의 중요성을 지지했다. 

특히 혈당강하제 병용조합으로는 2제에서는 메트포르민과 DPP-4억제제, 3제에서는 메트포르민+DPP-4억제제+SGLT-2억제제를 권장했다.

1일 2회 아나글립틴

한편 정 과장은 ‘환자 중심의 맞춤치료’와 ‘병용요법 조기적용’ 패러다임 변화에 부응할 수 있는 혈당강하제 계열로 저혈당이나 체중증가 없이 혈당조절 효과를 나타내는 DPP-4억제제를 지목했다. 

DPP-4억제제 중에서는 1일 2회로 용법을 달리해 혈당변동성 개선혜택을 극대화시킨 아나글립틴의 처방에 무게를 실었다. 

그는 또한 당뇨병 치료시 혈당조절에 영향을 미치는 인자로 혈당변동성을 지목, 당화혈색소(A1C)·공복혈당(PPG)은 물론 식후혈당(FPG) 조절에 특화돼 있는 아나글립틴 1일 2회 요법을 통해 혈관합병증 예후에까지 영향을 미치는 혈당변동성을 적절하게 개선할 수 있을 것으로 내다봤다.

>> Management of Inadequately Controlled Patients with Diabetes Mellitus

울산의대 민세희 교수(서울아산병원 내분비내과)는 ‘Management of Inadequately Controlled Patients with Diabetes Mellitus’ 제목으로 강연을 이어갔다. 

다양한 병태생리로 인해 성공적인 혈당조절이 쉽지 않은 상태에서 병용요법을 조기에 링 위로 올리는 패러다임이 불가피하며, 이러한 상황에서 저혈당이나 체중증가 등 부작용 위험이 낮은 것은 물론 유효성 측면에서 혈당변동성 개선혜택을 극대화시킬 수 있는 DPP-4억제제 병용치료의 활성화가 요구된다는 것이 강연의 핵심요지다. 

특히 1일 2회 용법으로 혈당변동성 개선혜택을 검증받은 아나글립틴(제품명 가드렛정)의 임상근거가 공유돼 청중들로부터 큰 호응을 얻었다.

병태생리→병용요법

민세희 교수는 12가지에 달하는 2형당뇨병의 병태생리로 인해 혈당강하제 단독치료의 한계가 드러나고 있다며, 병용요법을 최대한 빠르게 적용토록 하는 것이 최근의 패러다임이라고 전했다. 

일례로 대한당뇨병학회 가이드라인에서는 “혈당조절 실패의 위험을 낮추기 위해 초기부터 병용요법을 적극적으로 고려한다”고 권고한 바 있다. 

이와 함께 최근 혈당강하제 3제병용으로까지 보험급여가 확대됨에 따라 임상에서 병용처방의 사례가 늘 것으로 전망되고 있다.

메트포르민+DPP-4억제제

민 교수는 우선 기대되는 2제병용의 조합으로 메트포르민과 DPP-4억제제를 꼽았다. 당뇨병 팩트시트 2022에 따르면, 2019년 기준으로 메트포르민과 DPP-4억제제가 처방 1·2순위를 달리고 있으며, 두 계열의 병용처방 또한 가장 높은 수치를 나타내고 있다. 

그는 특히 서양인 대비 아시아인에서 DPP-4억제제에 대한 반응률이 상대적으로 높게 나타난다는 점을 들어 해당 계열을 병용 1순위로 꼽았다. 

또한 메트포르민과 DPP-4억제제 모두 GLP-1과 같은 인크레틴 호르몬의 분비에 긍정적인 영향을 미치는 만큼, 시너지 혜택을 기대할 수 있다는 설명이다.

혈당변동성

한편 민 교수는 당뇨병을 적정 수준으로 관리하기 위한 세 가지 요소로 당화혈색소(A1C), 혈당변동성, 저혈당을 지목했다. 

특히 혈당변동성의 중요성이 강조됐는데, 혈당이 안정되지 않는 혈당변동성이 당뇨병 환자의 혈관합병증 위험을 유의하게 높인다는 설명이다. 

최근 당뇨병 관리에 있어 연속혈당측정(CGM)의 유용성과 적정혈당범위유지시간(TIR)의 임상적 중요성이 강조되고 있는 것도 이 때문이다. 

대한당뇨병학회 가이드라인에서는 TIR을 A1C에 대한 대안으로 제시했고, 미국당뇨병학회 가이드라인에서도 TIR이 합병증 위험과 연관성이 있다고 명시했다.

국내외 가이드라인의 경우, 1·2형당뇨병 환자에서 일반적으로 TIR을 70~180mg/dL로 설정해 70% 이상 유지할 것을 권고하고 있다.

1일 2회 아나글립틴

혈당변동성 개선에 특화된 약제로는 DPP-4억제제, 그 중에서도 1일 2회 용법의 아나글립틴이 소개됐다. 

ACACIA 연구에서 아나글립틴 100mg 1일 2회 투여는 시타글립틴 대비 우수한 식후혈강 감소효과를 보였고, TIR도 유의하게 개선시켰다. 

SSUG 연구에서는 다른 DPP-4억제제에서 아나글립틴으로 전환해 12주간 치료한 결과 추가적인 A1C 강하효과를 확인했고, A1C 6.5% 미만 도달률도 높았다.

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