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일라프라졸, 3세대 PPI로 강하고 · 오래 지속되는 효과비효소적 대사경로 통해 CYP2C19 대사약물과 상호작용 위험 적어
  • 이상돈 기자
  • 승인 2024.07.09 13:21
  • 호수 137
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[놀텍정 출시 15주년 특집] 
프로톤펌프억제제(PPI)는 위식도역류질환(GERD)을 비롯해 십이지장궤양, 위궤양, 헬리코박터 파일로리 감염 위십이지장궤양의 재발방지를 위한 항생제 병용요법 등 다양한 소화기질환 치료에 사용된다. 국내 소화기질환 유병률이 지속적인 증가추세를 보임에 따라 PPI의 임상적 중요성도 커지고 있지만, 기존 PPI 제제의 제한점에 대한 문제들 역시 함께 따라오고 있다. 이에 오래전부터 임상현장에서는 더 오랜 시간 강력하고 안전하게 작용하는 차세대 PPI에 대한 필요성이 대두돼 왔고, 2009년 국내 최초 3세대 PPI 일라프라졸(ilaprazole, 제품명 놀텍정)이 출시돼 주요 치료전략으로 자리매김했다. 이에 따라 출시 15주년을 맞은 3세대 PPI 일라프라졸에 대한 관심 또한 고조되고 있는 상황이다. 최근 칼륨경쟁적위산분비억제제(P-CAB)들이 잇따라 출시되면서 소화기질환 치료전략 부분의 경쟁이 더욱 심화되고 있지만, 일라프라졸은 대사경로, 반감기, 효과 발현시간, 강력한 위산억제 효과 및 출시 후 15년간 축적한 안전성 측면에서 강점을 보이고 있다. 특히 국내에서 심혈관질환 유병률 및 경피적관상동맥중재술(PCI) 시행률도 높아지고 있는 가운데 항혈소판제인 클로피도그렐과 상호작용 위험이 낮다는 점은 일라프라졸의 주요 강점으로 강조되고 있다.

3세대 PPI의 필요성

PPI는 오랜 시간 폭넓은 소화기질환 관리에 사용돼 온 위산분비억제제지만, 효과발현까지의 소요시간, 약물효과 지속시간, CYP2C19 등의 간효소 대사로 인한 상호작용 위험은 고질적인 제한점으로 지적돼 왔다.

대표적인 제한점으로는 효과 지속시간이 꼽힌다. 기존 PPI인 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸 등은 길지 않은 반감기를 보이는데, 이로 인해 1일 1회 복용으로는 야간의 GERD 또는 야간 산 돌파(NAB) 관리가 힘들게 된다.

대사경로 역시 간과할 수 없는 제한점이다. 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 등 CYP2C19으로 대사되는 PPI의 경우 CYP2C19 유전자형 여부에 따른 약효의 차이가 발생하게 되고, 약물과의 상호작용 위험도 높게 나타난다.

강력하면서 장기간 지속되는 위산분비 억제효과와 함께 다른 약물과의 낮은 상호작용 안전성이 요구되는 배경이다.

강한 산억제 효과

이런 가운데 일라프라졸은 다른 제제보다 강한 산억제 효과를 보인다.

P-CAB 제제 보노프라잔을 포함한 미란성 식도염 치료효과를 평가한 연구(Medicine. 2022)에서 일라프라졸은 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 위약은 물론 P-CAB 제제인 보노프라잔 대비 4, 8주 평가에서 가장 높은 완치율(healing rates)을 보였다.

4주 시점 완치율은 일라프라졸군 88.8%였고, 오메프라졸군 31.6%·란소프라졸군 41.7%·판토프라졸군 54.3%·라베프라졸군 24.4%·에스오메프라졸군 85.3%·보노프라잔군 73.9%였다. 8주 시점 완치율은 각각 88.1%, 27.7%·45.7%·59.9%·20.5%·82.2%·75.9%였다.

강한 위산분비 억제효과는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균치료에서도 강점으로 나타났다. 에소메프라졸과 같은 조건에서 H.pylori 제균율을 비교한 연구(Pharmazie. 2019)에서 초기치료, 재치료 환자 모두에서 일라프라졸군이 에스오메프라졸보다 높은 제균율을 보였다.

초기치료 환자에서 제균율은 일라프라졸군 91.4%, 에스오메프라졸군 88.4%였고, 재치료 환자에서는 각각 75.0%, 72.2%로 나타났다(per-protocol analysis).

오래 지속되는 산억제 효과

일라프라졸의 긴 반감기도 차별화된 특징이다(Expert Opinion. 2013).

에스오메프라졸과 비교한 연구(Aliment Pharmacol Ther. 2014, Study report Z-P104-099)에서 pH 4 이상인 시간의 비율은 투여 1일차에 일라프라졸 10mg군 52.3%·일라프라졸 20mg군 62.0%·일라프라졸 40mg군 69.3%, 에스오메프라졸 40mg군 57.9%였다.

5일 시점에는 각각 73.4%·79.7%·85.5%, 71.7%로 강한 산 억제효과가 유지되는 것으로 나타났다.

주목할 부분은 야간증상이 나타나는 복용 후 16~24시간의 결과다. 투여 후 5일 시점 시간대별 평균 위내 pH 4 이상인 시간 비율을 비교한 결과, 일라프라졸 10mg군 50.09%·일라프라졸 20mg군 57.17%·일라프라졸 40mg군 68.75%에 비해 에스오메프라졸 40mg군은 39.43%로 나타나 저녁, 특히 새벽 시간대에서는 에스오메프라졸 40mg보다 평균 위내 pH 4 이상 시간 비율이 높았다.

대사경로에 따른 상호작용 안전성

일라프라졸은 대사경로에서도 다른 PPI 및 P-CAB 제제들과 비교해 차별점을 가지고 있다.

오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 등 PPI가 CYP2C19으로 주로 대사되는데 비해 일라프라졸은 비효소적(nonenzymatic)으로 주로 대사되고, 나머지는 간효소인 CYP3A4로 대부분 대사된다.

이에 다른 약물과의 상호작용이 적다는 강점이 있고, 특히 심혈관질환 항혈소판제인 클로피도그렐의 효과를 떨어뜨리지 않는다는 점에 무게가 실린다.

특히, 아시아인에서는 CYP2C19 대사에 영향을 미치는 유전자형을 가지고 있는 환자(Poor Metabolizer)의 비율이 높은데, CYP2C19으로 활성화되는 클로피도그렐과 CYP2C19으로 대사되는 PPI를 병용하게 되면 경쟁적 대사로 인해 클로피도그렐의 항혈소판 효과가 떨어지게 된다.

급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 클로피도그렐과 PPI 병용요법을 평가한 연구(JAMA. 2009)에서 사망 및 ACS로 인한 재입원 위험이 높았다는 결과는 이를 대변해준다.

CYP2C19으로 거의 대사되지 않는 일라프라졸은 CYP2C19 Poor Metabolizer 환자에서도 상호작용 위험 없이 클로피도그렐과 병용할 수 있다. 국

내 급성 뇌졸중 환자들을 대상으로 클로피도그렐과 PPI 병용요법을 평가한 연구(Biomedicines. 2022)에서는 에스오메프라졸이나 오메프라졸은 CYP2C19과 CYP3A4로 대사되기 때문에 클로피도그렐의 효과를 감소시킬 수 있다고 전제했고, 일라프라졸이 클로피도그렐의 대사에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다고 정리했다.

일라프라졸의 비효소적 대사경로는 H. pylori 제균치료의 대표적인 치료전략인 클래리스로마이신, 아목시실린과 병용해도 각 약물의 효과를 떨어뜨리지 않는다는 점에서도 주목할만 하다.

클래리스로마이신, 아목시실린, 일라프라졸 병용 후 약물상호작용과 안전성을 평가한 연구(Eur J Clin Pharmacol. 2018)에서 세 가지 약물 모두 유의한 약동학적 상호작용이 없는 것으로 나타났다.

또 일라프라졸 선 투여군, 후 투여군 모두에서 세 가지 약물의 병용 시 유의미한 혈중 약물 농도 변화가 없었다. 이에 연구에서는 세 가지 약물이 각각 영향을 받지 않는 것으로 정리했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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