주요 내용은 염증형 크론병의 치료, 누공형 크론병의 치료, 협착형 크론병의 치료 등이다. 추가적으로 수술, 수술 후 재발의 치료 및 임신과 크론병에 관련된 부분도 언급하고 있다.
연구회는 “이번 진료지침을 통해 크론병의 과잉치료나 부적절한 치료, 치료 지연으로 인한 문제를 예방할 수 있고, 질환에 대한 통일된 용어 사용을 통해 의사소통의 혼란을 줄일 수 있을 것으로 기대한다”는 목적을 밝혔다.
한편 진료를 담당하는 의사의 의료행위를 제한하거나 건강보험심사의 기준으로 사용되서는 안된다고 강조했다.
◇ 치료목표 및 분류
크론병의 치료목표는 활동성 질환의 관해 유도 및 유지를 통한 환자의 건강과 삶의 질 향상이다. 이에 치료 시 질병의 활동도, 침범 부위(회장, 회장 및 대장, 대장, 기타 부위), 질병 행태(염증형, 협착형, 누공형)를 고려해야 한다. 또한 약제의 제형과 작용 부위, 약제의 효능과 부작용, 이전 치료에 대한 반응(재발, 코르티코스테로이드 의존성·불응성 등), 장관 외 침범과 합병증도 간과해서는 안된다.
크론병의 임상적 활동도 평가도구로는 크론병활동척도(CDAI)가 널리 사용되고 있다. CDAI 150 미만은 관해(remission), 150~220은 경증 활동도(mild activity), 220~450은 중등도 활동도(moderate activity), 450 이상은 중증 활동도(severe activity)로 분류한다<표>. 이를 기준으로 치료반응은 CDAI가 100 이상 감소한 경우로 정의하고 있다.
코르티코스테로이드 불응 질환은 프레드니솔론(prednisolone) 0.75mg/kg/day 4주 이상 치료에도 활동성이 지속되는 경우, 의존성은 질병 활동도 때문에 코르티코스테로이드 치료시작 3개월 이내에 프레드니솔론 10mg/day 또는 부데소니드(budesonide) 3mg/day 이하로 감량할 수 없는 경우 또는 코르티코스테로이드 중단 3개월 이내에 재발하는 경우로 정의한다.한편 국소 질환(localized disease)은 장 침범 길이가 30cm 미만인 경우를 의미하고, 이는 주로 회맹부(ileocecal area)를 침범한 경우에 해당하고, 광범위 질환(extensive disease)은 침범 위치에 관계없이 염증 병변 침범 길이 총합이 100cm 이상인 경우로 정의했다.
◇ 염증성 크론병 치료
■ 경도~중증도 회맹부 크론병
- 부데소니드 1일 9mg 투여가 가장 선호된다(A).
- 전신 코르티코스테로이드는 부데소니드에 반응하지 않거나(B), 전신 증상을 가진 중등도 크론병에서(A) 사용한다.
- 메살라민(mesalamine)의 유용성은 제한적이다(A).
- 항생제는 권장되지 않는다(A).
경도~중증도 환자의 1차 치료전략으로는 부데소니드를 권고했다. 연구에서 부데소니드 1일 9mg 치료전략은 8주째 50~70%의 관해율을 보여 메살라민 1일 4g보다 효과가 뛰어났다. 전신 코르티코스테로이드 대비 효과 정도는 낮았지만, 부작용 발생빈도가 유의하게 낮았다는 점도 강점이다. 게다가 질병 활성도가 낮은 환자군만 별도로 분석했을 때 치료효과의 차이는 거의 없었다. 중등도 환자에서는 부데소니드와 전신성 코르티코스테로이드 모두 사용가능하다.
이외 항생제나 영양 치료는 일부 효과가 보고됐지만, 약제 부작용 및 경비관 공급이 어려워 치료전략에서 배제돼 있다. 한편 증상이 가벼운 일부 환자의 경우 치료하지 않고 관찰만 하는 것도 고려할 수 있다(C).
■ 중등도~중증 회맹부 크론병
- 전신 코르티코스테로이드(prednisolone 0.5~1mg/kg/day 또는 40~60mg/day) 투여가 1차 치료법이다(A).
- 전신 코르티코스테로이드로 유도된 관해를 유지하는데 티오푸린(thiopurine) 제제인 아자티오프린(azathioprine), 6-메르캅토푸린(6-mercaptopurine) 등이 효과적이며(A), 이에 대한 내약성(tolerance)이 없으면 메토트렉세이트(methotrexate)를 고려한다(B).
- 전신 코르티코스테로이드 혹은 면역조절제로 치료에 실패한 경우 항-tumor necrosis factor(TNF) 제제가 효과적이다(A).
- 내과 치료와 함께 수술도 항상 염두에 둬야 한다(C).
중등도~중증 환자에서는 증상 호전과 체중 회복을 목표로 전신 코르티코스테로이드 7~28일 전략을 시행한다. 전신 코르티코스테로이드 치료로 관해가 유도되면 티오푸린으로 유지치료를 하되, 내약성이 없는 환자에서는 메토트렉세이트로 대체할 수 있다. 단 진료지침에서는 메토트렉세이트에 대한 금기증을 고려해야 한다고 당부했다.
메살라민, 코르티코스테로이드 등 면역조절제 치료에 반응하지 않을 경우에는 항TNF 제제를 대체제로 사용한다. 우선 인플릭시맙을 투여하고, 이에 반응하지 않으면 아달리무맙 등 다른 생물학적제제로 치료를 시도한다. 연구에서는 항TNF 제제가 수술률 및 입원율을 낮추는 것으로 나타났다. 최근에는 초기부터 항TNF 제제를 투여하는 top-down 치료의 유용성이 지속적으로 보고되고 있어, 치료경향도 이에 맞춰서 변하고 있다.
한편 약물치료를 2~6주 시행했음에도 반응이 없을 경우 수술을 고려해야 한다.
◇ 대장 크론병
■ 경도~중증도 대장 크론병
- 경도 대장 크론병의 관해 유도에 설파살라진(sulfasalazine)을 사용할 수 있다(A).
- 경도~중등도 우측 대장 크론병의 관해 유도에 부데소니드 9mg/day가 효과적이다(A).
- 경도~중등도 대장 크론병에서 설파살라진이나 부데소니드에 반응이 없는 경우 혹은 원위부 대장을 침범한 경우에는 전신 코르티코스테로이드를 사용한다(A).
설파살라진은 1970~80년대 미국과 유럽의 대규모 대조군 연구에서 회장과 대장이 침범된 환자군에서 효과를 보였다. 소장에 국한된 환자에서는 효과가 없었고, 코르티코스테로이드보다 효과는 낮았지만, 약 50%의 환자에서 임상적 관해를 유도했다. 부데소니드는 윈위부 회장 혹은 우측 대장에 국한된 환자의 초치료 전략이다. 연구에서 효과는 메살라민보다 좋았고 프레드니손과 동등했다.
단 원위부 대장을 침범했을 때는 전신 코르티코스테로이드를 투여한다. 이와 함께 권고사항으로 제시되지는 않았지만, 설파살라진이나 코르티코스테로이드에 반응이 없는 환자 또는 내약성이 없는 경우에는 항TNF 제제 단독요법이나 면역조절제와의 병용치료도 고려할 수 있다.
한편 메살라민, 국소 코르티코스테로이드는 원위부 대장 크론병에서 고려할 수 있지만, 이의 효과를 평가한 대조군 연구는 없다.
■ 중등도 중증 대장 크론병
- 중등도~중증 대장 크론병의 관해 유도에 부데소니드 9mg/day(A) 또는 전신 코르티코스테로이드(A)가 효과적이다.
- 중등도~중증 대장 크론병에서 코르티코스테로이드 불응성이거나 내약성이 없는 경우 면역조절제 투여가 권장되며(A), 항TNF 제제도 고려할 수 있다(A).
중증도~중증에서의 치료전략은 부데소니드, 코르티코스테로이드다. 이에 반응이 없거나 내약성이 없는 경우에는 항TNF 제제의 단독 또는 병용치료 전략을 적용한다. 약제 선택은 순서보다는 증상의 중증도, 신속한 관해유도의 필요성, 비용대비 효과 등의 평가결과를 기반으로 한다. 진료지침에서는 약물 투여 전 수술의 가능성을 고려할 것을 당부했다.
한편 메트로니다졸 10~20mg/kg/day 전략은 위약 대비 유의한 효과는 보였지만, 부작용 빈도가 높아 1차 치료전략으로 권고되지 않았다.
◇ 광범위 소장 크론병
- 광범위 소장 크론병에는 전신 코르티코스테로이드와 함께 티오푸린 혹은 메토트렉세이트를 사용한다(C).
- 중증도 및 중증의 광범위 소장 침범이 있는 환자가 재발한 경우에는 항TNF 제제를 티오푸린과 병용 혹은 단독으로 사용할 수 있다(C).
- 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 경우에는 조기에 티오푸린, 메토트렉세이트 치료에 항TNF 제제를 추가하는 방법을 고려해 볼 수 있다(C).
- 보조적 영양 지원이 필요하다(C).
침범 범위가 100cm 이상인 광범위 소장 크론병에서는 코르티코스테로이드 사용량의 감소를 위해 조기에 티오푸린이나 메토트렉세이트를 투여하고, 중등도~중증 환자가 재발한 경우에는 항TNF 제제 단독요법 또는 티오푸린과의 병용요법을 사용한다. 특히 항TNF 제제는 질병 초기, 회맹부 절제 후 재발 예방을 위한 조기 사용에서 효과가 뚜렷하게 나타났다. 수술 역시 고려해야 하지만, 수술로 인해 짧은창자증후군(short bowel syndrome) 위험도가 증가한다는 점을 명심해야 한다.
◇ 식도 및 위십이지장 크론병
- 식도 및 위, 십이지장 크론병의 경우 프로톤펌프억제제(PPI) 사용을 고려한다(C).
- 필요한 경우 전신 코르티코스테로이드(C)나 티오푸린, 메토트렉세이트(C)를 PPI와 함께 사용할 수 있다.
- 위와 같은 치료에 불응성이거나 중증인 경우 인플릭시맙을 사용할 수 있다(C).
- 위장관 폐쇄 증상이 발생하면 확장술이나 수술이 필요할 수 있다(C).
최근 상부위장관 내시경 검사율이 증가하면서 상부위장관 병변의 크론병 진단율도 높아지고 있다. 하지만 특이 증상이 없고 상부위장관 침범에 대한 합의된 정의는 없는 상황이다. 또 상부위장관에서의 크론병은 예후가 불량한 것으로 예상되고 있지만, 치료약제에 대한 대조군 연구도 충분하지 않다. 이에 통상적으로 사용하는 약물에 PPI를 추가하거나 항TNF 제제의 조기사용을 고려하고 있다. 또 일부에서는 면역조절제의 투여도 권장하고 있다.
◇ 재발
- 조기에 재발한 환자는 티오푸린, 메토트렉세이트 등 면역조절제 치료가 적절하다(C).
관해 유도 3개월 이내에 재발한 환자들은 현재의 재발치료와 추후의 재발 예방을 위해 티오푸린, 메토트렉세이트 등 면역조절제 치료를 시행하지만, 중증도 이상의 활동도로 재발한 경우 항TNF 제제 치료를 시도할 수 있다. SONIC 연구에서 아자티오프린 단독요법과 인플릭시맙+아자티오프린 병용요법을 비교한 결과 병용요법이 더 효과가 좋았다는 결과가 근거다. 단 국내에서는 항TNF 제제에 대한 보험급여 및 비용 대비 효과를 고려해야 한다.
◇ 코르티코스테로이드 의존 크론병
- 코르티코스테로이드 의존 크론병 환자의 경우에는 티오푸린 혹은 메토트렉세이트를 사용해야 하며(A), 상황에 따라 항TNF 제제를 함께 사용한다(A). 아울러 수술도 고려해야 한다.
코르티코스테로이드 의존 크론병 환자에서 면역조절제는 유의한 효과를 보인다. 또 항TNF 제제의 조기 사용은 코르티코스테로이드의 감량효과가 있다. 단 항TNF 제제는 CRP가 0.8mg/dL 이상이거나 내시경에서 점막 염증 병변이 있는 이들에서만 효과가 있는 것으로 나타나고 있다. 또 병변의 범위가 넓지 않은 경우에는 장절제술도 고려할 수 있다.
◇ 코르티코스테로이드 불응 크론병
- 코르티코스테로이드에 불응하는 경우, 상황에 따라 면역조절제 또는 항TNF 제제를 단독 또는 병합하여 사용하며(A), 수술도 고려해야 한다.
코르티코스테로이드 불응 크론병은 CT, MRI를 통해 농양 등 합병증과 함께 기타 원인을 고려하고, 특정 원인이 없을 때 면역억제제나 항TNF 제제 투여를 시행한다. 약물은 비용대비 효과, 보험급여 기준 등을 고려해 결정한다. 영양치료는 보조적인 혜택은 주지만 단독치료로는 권장하지 않는다.
◇ 관해 유지치료
관해에 도달한 환자에게는 추후 예후를 관리하는 차원에서 우선 금연을 권고해야 한다. 이외 유지를 위한 치료전략에서 타 약물의 경우 유지를 위한 지속적인 투여가 필요하진 않지만, 전신 코르티코스테로이드로 관해가 유도된 경우는 티오푸린, 메토트렉세이트 등 면역조절제 투여를 고려해야 한다(A).
유지치료 중 국소적으로 재발한 경우에는 우선 티오푸린을 사용하고, 기존 유지치료 약물을 더 강력한 약제로 상향시키는 것을 고려할 수 있다(C). 단 부데소니드 등 코르티코스테로이드는 유지효과가 없고 오히려 골다공증 등 부작용을 유발하기 때문에 사용하지 않는다(A).
이와 함께 국소 질환인 경우 수술도 치료의 한 방법으로 고려할 수 있다(C). 광범위로 제발했을 때는 재발 위험도가 높기 때문에 높은 치료 성공률을 보이는 티오푸린을 조기부터 투여한다. 아자티오프린이나 6-메르캅토푸린 등이 내성을 보일 경우에는 약제 순응도를 확인해 증량하거나 메토트렉세이트(A) 혹은 항TNF 제제(A)로 대체할 수 있다.
항TNF 제제로 관해가 된 경우도 TNF 제제를 유지치료 전략으로 고려할 수 있고(A), 이전 티오푸린 제제를 사용했을 경우에는 항TNF 제제 단독요법이나 병용요법을 고려할 수 있다(B). 단 항TNF 병용전략의 장기투여가 더 우수한지는 명확하지 않다.
◇ 누공형 크론병
누공형 크론병은 크론병 중 가장 경과가 좋지 않아 치료가 힘들다. 이는 장관과 다른 장기 또는 복벽 사이의 누공 외 치루도 포함한다. 진료지침에서는 크론병 누공 중 치루가 가장 흔하고 가장 많은 연구가 진행됐다고 밝히며 이를 중심으로 권고사항을 제시하고 있다. 단 내외과 병용치료 효과에 대한 대조군 연구자료는 부족한 상황이다.
■ 활동성 치루
▶ 단순치루
- 증상이 없는 단순치루는 특별한 조치가 필요하지 않다(C).
- 증상이 있는 경우에 단순치루에 한해 비절단 세톤(non-cutting seton) 또는 누공 절개술(fistulotomy)을 고려한다(C).
- 증상이 있는 경우 추가로 메트로니다졸 750~1500mg/day 또는 시프로플록사신 1000mg/day 투여를 고려한다(C).
▶ 복잡치루
- 일반적으로 세톤 거치를 권장하고(C), 세톤의 제거는 후속치료 등을 고려해 결정한다.
- 항생제와 티오푸린은 수술과 병행해 1차 치료 약제로 사용을 고려한다(C).
ㅤ항문 주위 농양이 동반되어 있다면 배농한다.
- 인플릭시맙(A) 또는 아달리무맙(B)은 2차 약제로 사용한다.
■ 유지치료
- 티오푸린(C), 인플릭시맙(A), 아달리무맙(B), 또는 세톤 거치법과 이들의 적절한 조합(C)을 관해 유지 치료로 사용한다.
- 모든 관해 유지 치료는 적어도 1년간 유지한다(A)
단순치루가 증상이 있는 경우 약물 치료와 외과적 치료를 병용해야 한다. 약물 치료전략에서는 항생제를 1차 약제로 적용하고, 2차로 티오푸린, 3차로 인플릭시맙을 적용한다. 항생제는 병의 증상을 호전시키는데 효과적이지만, 완전히 치유로 이어지지 않으며 항생제를 끊으면 대개 악화된다. 티오푸린 등 면역조절제의 효과는 메타분석 연구들을 근거로 하고 있지만, 티오푸린 불내성 환자에 대한 메토트렉세이트의 효과는 입증되지 않았다. 인플릭시맙은 ACCENT Ⅱ 연구를 통해 누공의 폐쇄를 유도하고 1년 동안 유지하는데 효과를 보였다.
복잡치루도 단순치루와 동일한 내과 치료약물을 사용한다. 약제의 선택이나 순서는 의사들로 차이는 있지만 대부분 항생제를 1차 약물로 선택한다. 단 동반된 농양을 더 철저하게 확인하고, 있을 경우 배농을 철저하게 시행해야 한다. 인플릭시맙, 아달리무맙 등 항TNF 제제들도 유의한 효과를 보이고 있지만, 1차 치료제로 권고되지는 않고 있다.
유지치료 약물로는 인플릭시맙, 티오푸린, 아달리무맙이 권장되고 있다. 특히 인플릭시맙의 경우 누공형 크론병에서 입원율과 수술률 감소를 유일하게 입증한 약물로 제시돼 있다. 아달리무맙의 경우 유지치료 효과는 보여지만, 입원율이나 수술률 감소의효과를 입증한 연구는 없다.
◇ 비항문 누공형 크론병·협착형 크론병
비항문 누공형 크론병, 협착형 크론병에 대해서는 약물치료보다 수술적 치료전략을 권고하고 있다.
■ 비항문 누공형 크론병
▶ 장-여성생식기 누공
- 증상이 없는 저위 항문-질입구루(low anal-introitalfistula)는 수술이 필요하지 않다(C)
- 심한 증상이 있는 누공은 일반적으로 대변 전환술 등 수술을 고려한다(C).
- 소장 또는 구불결장과 여성생식기의 누공은 대개 침범된 장의 절제로 치료할 수 있다(C).
▶ 장-방광 누공
- 수술을 고려한다(C).
- 여러 차례의 수술을 받았거나, 소장이 짧아서 짧은창자증후군의 위험이 높은 환자에서는 약제 치료를 우선적으로 고려한다(C).
▶ 장-피부누공
- 수술 후에 발생한 장-피부 누공은 해부학적인 위치 파악 후 영양 공급 등의 보존적 치료를 먼저 시행 후(C), 영양 상태가 회복되고 일정 시간이 경과한 후에 수술을 시행하는 것이 적절하다.
- 일차성 장-피부 누공은 외과적(침범된 장의 절제) 또는 내과적으로 치료할 수 있다(C).
■ 협착형 크론병
- 충분한 내과적 항염증 치료에도 불구하고 소장 협착에 의해 폐쇄 증상이 지속되는 경우에는 수술이 권장된다(B).
- 크론병에서 소장 협착에 대한 협착 성형술(stricturoplasty)은 장절제술의 효과적인 대안이 될 수 있다. 보통 협착 성형술은 협착의 길이가 10cm 미만일 때 권장된다. 하지만 장절제 범위가 짧은창자증후군을 유발할 정도로 광범위하게 예상되는 경우에는 협착의 길이가 길어도 협착 성형술을 시도해 볼 수 있다(B).
- 짧은 길이의 대장 협착은 내시경 확장술을 고려할 수 있으나, 천공에 의한 응급수술의 가능성을 항상 주지해야 한다(B).
임세형 기자 shlim@monews.co.kr
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