기존에 보고된 여러 임상연구에서 혈당강하제 단독요법으로 안정적인 혈당조절 목표를 장기간 달성하기 어렵다는 것이 보고돼, 초기 병용치료의 필요성이 제시됐다. 이전에 시행한 6개월간의 임상연구를 1년 더 연장하는 연구를 시행했으며 6개월 시점에서 다시 무작위 배정, 이중맹검 및 층화를 시행해 초기 병용요법의 효과와 안전성을 평가했다.

이전 연구는 제2형당뇨병 환자들이 6개 치료그룹(리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg 1일 2회, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 1000mg 1일 2회, 메트포르민 1000mg 1일 2회, 메트포르민 500mg 1일 2회, 리나글립틴 5mg 1일 1회, 위약)으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 이뤄졌다. 이번 연장 연구에서는 초기 병용요법을 시행한 두 그룹(리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg 1일 2회, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 1000mg 1일 2회)과 메트포르민 1000mg 1일 2회 그룹은 초기와 동일한 치료를 유지했다(비전환군, 333명). 반면 메트포르민 500mg 1일 2회, 리나글립틴 5mg 1일 1회, 위약 그룹의 환자들은 비전환 그룹 중 하나로 다시 무작위 배정했다(전환군 233명).

1.5년(6개월 + 12개월) 추적기난 중 비전환군의 평균 당화혈색소(A1C) 감소율은 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg군 -1.32%, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 1000mg군 -1.63%, 메트포르민 1000mg군 -1.25%로 3개군 모두에서 6개월 시점의 혈당조절 효과가 계속 유지되는 것으로 나타났다<그림 1>. 한편 전환군에서는 6개월 시점과 비교해 추가적인 A1C 감소효과가 있었다.

연장기간 동안 모든 군에서 임상적으로 유의한 체중변화는 없었다. 부작용 빈도는 모든 그룹에서 유사했으며, 대부분 경증 또는 중등도 수준이었다. 또한 연구자에 의해 정의된 저혈당증의 빈도는 낮았으며, 중증 사례는 없었다. 리나글립틴과 메트포르민의 초기 병용요법은 1년간 연구기간의 연장 동안 순응도가 높았으며, 저혈당의 위험도가 낮았고, 메트포르민 단독투여에 비해 혈당조절이 호전되는 결과를 보였다.

제2형당뇨병 환자의 첫 약물치료로 DPP-4 억제제 리나글립틴과 메트포르민 병용요법을 적용한 결과, 단독요법 대비 우수한 혈당조절 효과가 장기간 유지되는 것으로 나타났다. 또 초기에 단독요법으로 치료받은 환자들을 두 약제의 병용으로 전환할 경우에는 추가적인 당화혈색소(A1C) 감소효과를 거둘 수 있는 것으로 임상연구 확대 치료·관찰 결과 확인됐다.

독일 메르켄트하임당뇨병센터의 T. Haak 교수팀은 Int J Clin Pract 2013;67(12):1283-1293에 이같은 결과를 발표, “이번 연구를 통해 혈당강하제 초기치료에 있어 두 약제 병용의 효과 및 안전성을 확인할 수 있었으며, 이는 초기치료 방침 선택에 중요한 이론적 배경을 제공한다”고 밝혔다.

A1C 기저치가 높을수록 혈당강하제 병용요법의 처방 가능성이 높아진다. 이는 이러한 환자의 대부분에서 항당뇨병제 단독요법으로는 안정적인 혈당 목표치를 장기간 달성 및 유지하기가 어렵기 때문이다. 이에 따라 당뇨병 가이드라인에서도 약물 단독요법으로 혈당 목표치 달성이 어려운 환자들에게 단계적인 약제의 추가보다는 처음부터 병용요법을 권고하고 있다.

메트포르민의 주된 작용기전은 간에서의 당 생성 감소와 말초 인슐린 감수성 개선인 반면 DPP-4 억제제는 체내 인크레틴 호르몬인 GLP-1의 분해 억제를 통해 인슐린 분비를 촉진시키고 글루카곤 분비를 억제하는 작용을 한다. 메트포르민은 또한 장에서의 GLP-1 분비를 자극하는 기전으로 DPP-4 억제제와 병용할 경우 시너지 효과를 기대할 수 있다. 여기에 더해 메트포르민과 DPP-4 억제제 모두 체중에 영향을 미치지 않고 저혈당 위험을 개선하는 이점이 있다는 것이 연구팀의 설명이다.

T. Haak 교수팀은 이 같은 상호보완 기전의 약제조합으로서 리나글립틴과 메트포르민 병용의 초치료 효과가 장기간 유지되는지를 확인하기 위해 앞서 진행된 임상연구에 대한 확대 치료·관찰을 실시했다. 앞선 임상연구는 Diabetes Obesity & Metabolism 2012;14:565-574에 발표된 ‘제2형당뇨병 환자에서 리나글립틴 + 메트포르민 병용요법의 초치료 효과’에 관한 내용으로, 6개월 치료·관찰에서 두 약제의 병용요법이 메트포르민 단독과 비교해 우수한 혈당조절 효과를 나타냈다.

6개월 임상연구에서는 환자들이 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 1000mg, 메트포르민 1000mg, 메트포르민 500mg, 리나글립틴 5mg, 또는 위약군으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 반면 이번 연장 치료·관찰연구에서는 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 1000mg, 메트포르민 1000mg 그룹(비전환군, 333명)의 환자들에게는 같은 치료를 계속하고 메트포르민 500mg, 리나글립틴 5mg, 위약 그룹(전환군, 233명)의 환자들은 비전환 그룹의 치료 중 하나로 다시 무작위 배정돼 치료·관찰이 이뤄졌다.

총 1.5년의 치료·관찰 결과, 비전환군 그룹에서 확인된 6개월 시점에서 단독요법 대비 병용요법의 우수한 혈당조절 효과(A1C 감소율)가 연구종료 시점까지 유지되는 것으로 나타났다. 비전환군에서 A1C 7% 미만 달성 환자의 비율도 6개월(36.3%, 60.4%, 35.2%)과 종료시점(36.4%, 59.0%, 47.8%) 사이에 큰 차이가 없었다. 한편 6개월 시점에서 메트포르민 500mg 치료를 받다가 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg 병용군으로 전환된 환자들의 평균 A1C 감소율은 -1.63%, 리나글립틴 2.5mg + 메트포르민 500mg을 그대로 유지한 그룹은 -1.32%였다.

치료 개념의 변화
과거 대규모로 진행된 다수의 임상연구에서 당뇨병 초기에 철저하고 집중적인 혈당조절이 미세혈관 합병증과 심혈관질환 위험도를 감소시킬 수 있다는 점과 더불어 심혈관계 질환 발생 및 사망률을 감소시키기 위해서는 혈당만을 중점적으로 관리해서는 부족하며 혈당 조절에 더불어 고지혈증과 고혈압의 적극적이며 철저한 관리를 동시에 시행함이 중요하다는 국제적인 공감대가 형성되었다.

치료 개념의 변화는 치료 알고리듬에 많은 변화를 유도하여 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회의 최근 당뇨병 치료 권고안은 환자 중심적인 관리, 저혈당 등과 같은 치료에 따른 부작용과 위험성을 최소화하기 위하여 혈당조절 목표를 모든 당뇨병 환자에게 일률적으로 적용하던 방식에서 개별적인 목표를 정하는 방향으로 개정되었다.

당뇨병 초기에 메트포르민 투여가 당뇨병과 연관된 합병증과 총 사망률을 유의하게 감소시키는 것이 보고되어 당뇨병 초기에 메트포르민 투여를 권장하는 가이드라인이 마련되었다.

병태 생리에 따른 치료약제의 개발
당뇨병의 병태생리에 대한 이해를 바탕으로 당뇨병 약제의 개발이 급속도로 진화하고 있다. 과거 로지글리타존의 심혈관계 부작용으로 인한 퇴출 여파는 당뇨병 약제의 허가 및 평가 기준의 변화를 유발하였다. 혈당강하제 개발도 약제가 가진 혈당 강하 효과를 가장 중요시하던 시각에서 약제의 안전성을 우선 고려하는 방향으로 변화가 유도되었다. 따라서 기존에 가장 흔히 사용하던 경구 혈당강하제인 설폰요소제나 인슐린이 가지는 가장 흔한 부작용인 저혈당과 체중 증가를 최소화하며, 당뇨병 환자의 주요 사망원인인 심혈관계 위험도를 감소시키거나 혹은 최소한 증가시키지 않는 치료 약제의 개발에 대한 관심과 기대가 높아지게 되었다. 이러한 unmet need를 충족하기 위해 시기적절하게 개발된 약제가 DPP-4 억제제가 되겠다.

치료 개념의 변화와 당뇨병 병태 생리에 대한 이해를 바탕으로 개발된 새로운 계열의 경구 혈당강하제인 DPP-4 억제제는 저혈당 빈도가 매우 적으며, 체중 증가가 없다는 점이 최대 장점으로 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 투여 후 2차 약제를 선정하도록 권고하는 현재의 국제적인 치료 알고리듬에서 2차 약제 중 가장 중요한 위치를 차지하게 되었다.

순차적인 약제 투여 방법 vs. 초기 병용 치료 방법의 선택
과거 UKPDS 및 ADOPT 연구에서 보고된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민을 포함한 다수의 혈당강하제는 단독으로 장기간 사용할 경우 시간이 경과함에 따라 혈당 조절 효과는 감소됨이 잘 알려져 있다.

또한 과거 한가지 약제 사용 후 상당 기간이 경과한 후 혈당 조절의 목표에 도달하지 못할 경우에 다른 계열의 약제를 순차적으로 투여하여 목표혈당에 이르는 방식으로 때로 고혈당에 장기간 노출될 수 있다는 점과 당화혈색소가 높은 환자의 경우에 경구 혈당강하제 단독요법만으로는 혈당 조절 목표내로 조절하기 어렵다는 점 등으로 인해 실제 임상에서는 당화혈색소가 높은 환자의 경우 경구 혈당강하제를 순차적으로 추가 투여하여 혈당을 조절하기 보다는 당뇨병 초기부터 병용 치료를 선택하는 경우가 종종 있다.

본 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴과 메트포르민 병용요법을 메트포르민 단독요법과 비교하여 병용요법이 가지는 효과와 안전성을 평가하여 증명한 연구로 비교적 장기간인 1년 6개월간 진행되었다. 이 연구는 현재 임상에서 흔히 사용되는 리나글립틴과 메트포르민 병용 치료의 중요한 판단 근거가 되는 연구라는 점에서 그 의의가 매우 높다고 평가할 수 있다.

병용 치료의 필요성
DPP-4 억제제는 단독으로 사용시의 초기 혈당 강하 효과는 다른 계열의 약제에 비해 우월하다고 보기는 어렵다. 하지만 메트포르민과 병합 투여할 경우 혈당 강하 효과면에서 시너지가 있음은 이미 기존의 연구에 의해 알려져 있다.

본 임상연구에서 고용량 메트포르민과 리나글립틴 병용요법의 평균 당화혈색소 감소율은 -1.63±1.05%로 고용량 메트포르민 단독투여 -1.25±0.91%에 비해 유의한 차이를 보였으며 안전성에 문제없이 혈당강하 효과는 1년 6개월간 지속적으로 유지되었다. 리나글립틴 + 메트포르민 병용요법이 순차적인 치료법에 비해 더 선호되었던 환자군이 있었으며, 이에 대한 분석 중 임상에서 흔히 사용되는 메트포르민 저용량(500mg)과 리나글립틴 병용요법을 메트포르민 단독 요법 후 리나글립틴을 추가하는 방식과 비교한 자료에서 두 치료 방법 모두 당화혈색소 감소 효과는 유의하였고 오히려 6개월 시점에서 메트포르민 저용량으로 투여 중에 리나글립틴과 메트포르민 병용요법으로 전환된 환자들이 평균 당화혈색소 감소율이 -1.63%로, 초기 병용 투여 군의 -1.32%보다 높은 양상이 관찰되었으나 통계적으로 유의하지 않았다.

하지만 메트포르민 저용량 단독투여는 혈당 조절이 지속적으로 유지되기 어렵다는 문제가 조기에 발생하는 양상을 보인다는 점에서 순차적인 방법 보다는 초기 병용요법이 선호된다 하겠다.
두 약제는 작용기전면에서 인슐린 분비와 인슐린 저항성 모두를 개선하는 상호 보완적인 관계라는 점과 두 약제가 상호보완적인 작용기전으로 혈중 GLP-1 농도를 증가시키는 면에서 부가적인 효과를 가진다는 점에서도 매우 적절한 병합요법으로 평가될 수 있다. 또한 병용요법이 유의한 혈당 강하 효과를 가지고 있음에도 저혈당 빈도가 매우 낮다는 점과 체중 증가를 유발하지 않는다는 점에서 효과적이며 안전성을 겸비한 병합요법이 되겠다.

또한 DPP-4 억제제는 서양인에 비해 동양인에서 더 효과적인 혈당 조절이 가능하다는 점에서 인종적으로 동양인에서 더욱 적합한 병합요법이다.

한편 다양한 DPP-4 억제제가 개발되어 있는데 이들 간에 혈당 강하 측면에서는 큰 차이는 관찰되지 않으나, 안전성면에서 차이가 관찰되는데, DPP-4 억제제 중 초기에 개발된 일부 약제는 신장 기능 및 간 기능 이상시 용량의 조절을 필요로 하는 문제점을 가지고 있지만, 리나글립틴은 신기능 및 간기능이 저하된 조건하에서도 안전성에 문제가 없으며 용량 조절을 필요로 하지 않는다. 이와 같은 리나글립틴의 안전성이 다른 DPP-4 억제제와 차이를 보이는 중요한 특징이 되겠다.

심혈관계 안정성 확보 숙제로 남아
DPP-4억제제는 NO 생성 증가와 내피세포 기능개선 효과를 통해 혈관 및 심근 보호에 기여할 것으로 알려져 있다. 또한 SDF-1α(stromal derived factor-1α)가 이러한 심장허혈 개선효과에 기여하는 중요한 인자로 제시되고 있다. 현재까지 시행된 무작위 임상연구 70개에 대한 메타분석에서 DPP-4 억제제는 주요심장사건(major adverse cardiac event, MACE)의 약 30% 유의한 감소와 연관됨이 보고되었다.

새로 개발되는 혈당강하제는 심혈관계 안정성 측면에 대한 엄격한 평가를 필요로 한다. 미국 식약청에서는 심혈관계 결과를 확인하기 위한 연구를 반드시 시행하도록 명문화하고 있으며, 세계의 유수한 보건기구에서는 심혈관계 위험도에 대한 장기간 연구 결과를 요구하고 있다. 리나글립틴이 심혈관계 위험도에 미치는 영향에 대한 장기간 연구로는 글리메피라이드를 비교 대상으로 진행 중인 CAROLINA 연구가 있다. 추후 이에 대한 결과가 보고되어 심혈관계 안정성 데이터가 확보되기를 기대해 본다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>