2011년도 이후 2년만의 개정이지만 소책자 제작 중 많은 부분을 수정했다. 과거에는 staged diabetes management (SDM)라는 정형화된 틀에 맞춰 교육했으나 최근 진료지침의 세계적인 추세는 개별화돼서 임상의들이 융통성 있게 환자를 치료하는 방향으로 바뀌었다. 2013년도에 업데이트 된 것들 중 중요한 사항들을 살펴보겠다.

진료지침 개정판 소책자 내용
총론과 당뇨병의 관리, 당뇨병과 합병증, 당뇨병의 특수상황 이 네 가지로 분류됐다. 총론은 선별검사, 진단기준, 분류, 예방관리로 분류했으며 관리에 대해서는 혈당조절목표, 생활습관개선, 당뇨병 치료제 및 저혈당에 대해서 다뤘다. 당뇨병 치료제는 최근에 사용 경향이 바뀐 것들이 있다. 당뇨병 합병증에 대한 궁극적인 치료 목표는 심혈관질환으로 인한 사망률 감소로서 심혈관질환은 총체적인 관리가 중요하다. 외국학계에서 고혈압 관리에 대한 진료지침을 바꾸고, 최근에 나온 대한고혈압학회의 고혈압 진료지침 중 당뇨병에 대한 부분도 바뀌어 당뇨병 진료지침에도 약간의 수정이 불가피했다. 당뇨병의 특수상황은 급성 합병증이나 중증질환, 입원 시와 수술 시의 관리, 임산부, 소아·청소년, 노인을 대상으로 하며, 주로 제2형 당뇨병과 임신성 당뇨병에 대해 다뤘다.

2011년도 당뇨병 진료지침서가 분량과 설명이 많았기 때문에 주로 권고안만 따로 모아 정리 및 수정을 했고 내용은 제2형 당뇨병과 임신성 당뇨병이 주를 이뤘다. 실제 임상에 필요한 부분과 약물의 모든 사진을 수록했고 임상 진단 시 유용한 조언들을 첨부했다. 최근에 발표된 임상연구 결과들을 진료지침에 참고했고 국내 특성에 맞게 권고안을 작성했다. 지난 진료지침과 달리 경구용 혈당강하제에 대해 자세히 실었으며 다양한 기전의 약물을 적극적으로 사용할 수 있도록 자세한 약물 정보를 수록했다.

진료지침은 권고수준 결정을 중시해 A, B, C, E로 분류했다. A는 권고사항에 대한 명확한 근거가 있는 경우로 무작위 배정 위약대조 시험의 결과가 있는 경우, B는 권고사항에 대한 신뢰할 만한 근거가 있는 경우로 코호트 연구나 대조군 연구의 결과가 있는 경우, C는 권고사항에 대한 가능한 근거가 있는 경우로 신뢰할 수는 없으나 소규모 기관에서의 무작위화된 임상연구 결과가 있는 경우, E는 전문가의 권고사항으로서 뒷받침할만한 근거는 없으나 전문가의 의견 혹은 임상경험에 의해 권고하는 사항으로 정했다.

변경·수정내용 - ① 혈당 조절 목표
변경·수정사항 중 중요한 것으로 판단되는 혈당조절 목표, 당뇨병 치료제, 인슐린, 고혈압에 대해 알아보겠다. 혈당조절 목표는 최근 발표된 해외의 기준을 수록하고 대한당뇨병학회의 목표도 구체적으로 제시했다. 혈당의 정상영역과 미국당뇨병학회, 미국임상내분비학회, 국제당뇨병연맹의 기준 등 가장 많이 참고하는 것들을 추가했다. 이를 기준으로 정상 당화혈색소 범위를 미국은 7.0%이지만 우리나라는 6.5%로 낮추었고 환자에 따라 개별화할 수 있다는 내용을 추가했다. 공복혈당은 80-120 mg/dL, 식후 혈당은 180 mg/dL를 목표로 정했다. 임상의들은 인슐린을 많이 사용하지만 저혈당 부담이 적은 경구용 혈당강하제들이 개발됐고 일반적으로 경구용 혈당강하제를 주로 사용하기 때문에 진료지침서에서 좀 더 자세히 다뤘다. 2011년도의 진료지침을 보면 약물의 이상반응, 사용 시 주의사항, 당화혈색소의 감소치, 작용기전과 용법이 나와있다. 2013년의 진료지침에서는 이 부분을 세분화해 체중증가 효과 및 임상의가 인슐린 사용 시 가장 우려하는 저혈당의 유무에 따라 따로 분류했다.

변경·수정내용 - ② 당뇨병 치료제: 경구용 혈당강하제
당뇨병 진단 시의 당화혈색소는 8% 미만, 8-10%, 10% 초과의 경우로 분류했다. 8% 미만인 경우 경구용 혈당강하제의 단일요법으로 시작하지만 병용요법으로 시작할 수도 있고 인슐린을 투여할 수도 있다. 또 인슐린과 경구용 혈당강하제의 병용요법을 할 수 있고 바로 인슐린 사용을 할 수도 있으며 2-6개월 경과 후에도 조절이 안 되는 경우는 다음 단계로 진행한다. 환자의 당화혈색소 목표수치가 6.5%를 넘는 경우는 단일요법(monotherapy, 1제 치료)을 하기 때문에 약물을 모두 사용할 수 있으며, 7.5% 이상의 경우는 2제 병용요법(dualtherapy, 2제 치료)을 첫 단계에서 시작할 수 있다. 단일요법으로 당화혈색소의 조절이 안 되는 경우는 2제 병용요법으로 넘어가고, 또 반응이 없을 시는 3제 병용요법을 하며, 처음부터 대사이상을 동반한 심한 고혈당이 있는 경우에는 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용할 수 있다. 이런 모든 과정에서 목표 도달치에 실패하는 경우는 처음부터 바로 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용투여할 수 있게 해서, 임상의들이 환자의 치료를 다양하게 하도록 했다. 마지막에 다요소 인슐린요법(multiple-component insulin regimen)과 경구용 혈당강하제의 병용까지 나와있다<그림 1>. 다른 학회에서도 이런 모양의 알고리듬을 많이 작성했다.

변경·수정내용 - ③ 당뇨병 치료제: 인슐린
2011년도 진료지침에서는 당화혈색소 8.5%를 기준으로 이보다 낮은 경우는 기저인슐린요법을 먼저 시작하고, 높은 경우는 다요소 인슐린요법이나 혼합(mixed) 인슐린요법을 시작할 것을 제시했다. 또 당화혈색소 8.5% 미만에서도 고혈당 증상 개선 등을 위해 인슐린요법을 시작할 수 있게 해서 환자상태에 따라 기저인슐린요법이나 다요소 인슐린요법을 조기에 시작할 수도 있다.
2013년도 진료지침에서 인슐린의 치료 적응증은 다음과 같은 경우를 포함한다. 적절한 경구용 혈당강하제 치료에도 불구하고 당화혈색소가 6.5% 이상이거나 심근경색증, 뇌졸중, 급성질환 발병 시, 수술 시에도 인슐린요법을 고려하며 임신 예정이거나 임신한 경우 경구용 혈당강하제를 중단하고 인슐린요법을 시행한다. 인슐린 치료방법의 선택에 대해서도 다음과 같은 내용을 포함해 수록했다. 환자의 상태에 따라 경구용 혈당강하제와 인슐린의 병용요법이 가능하며 경구용 혈당강하제와 기저인슐린요법의 병용으로 혈당목표에 도달하지 못하면, 식전 속효성 인슐린유사체의 투여 또는 1일 2회 이상의 혼합형 인슐린 투여법으로 전환한다.
변경·수정내용 - ④ 고혈압
당뇨병 환자의 혈압목표치를 130/80 mmHg에서 140/80 mmHg로 변경했다. 목표혈압을 130/80 mmHg 미만으로 엄격하게 조절했을 때 장점이 별로 없었던 데 반해 이상반응은 더 많이 발생했기 때문이다. 2008년도 자료에 의하면 고혈압 환자의 이완기혈압을 각각 90 mmHg, 85 mmHg, 80 mmHg로 했을 때 사망률이 비슷했지만 당뇨병 환자만 따로 분석 시 목표혈압을 90 mmHg보다는 85 mmHg, 85 mmHg보다는 80 mmHg로 낮췄을 때 심혈관계 질환의 발생을 더 줄일 수 있었다는 점에서 2013년도 진료지침의 목표 이완기혈압은 80 mmHg로 정했다. 고혈압학회 진료지침의 당뇨병 환자에 대한 혈압목표치는 140/85 mmHg로 조금 차이가 있다. 당뇨병 환자는 고혈압만 있는 환자보다 합병증의 가능성이 높아 그 예방을 위해 이완기혈압의 목표치를 낮추는 것이 좋다고 생각한다.
이 외에 당화혈색소의 목표치 6.5%나 식후 2시간 혈당목표치 90-180 mg/dL 등은 나이, 합병증 상태, 동반질환, 저혈당 인지능력 여부 등에 따라 조절 목표를 개별화 할 수 있다는 것이 추가됐다.

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[Discussion ]

차봉연: 2011년 진료지침과 이번에 새로이 개정된 진료지침의 큰 차이는 목표혈압인가요?

이정민: 혈압과 혈당의 목표치를 조금씩 상승시켰습니다. 대표적으로 수축기혈압의 목표치를 130 mmHg에서 140 mmHg로 올렸습니다.

안유배: 이번 진료지침의 수정 작업에 참여하며 이 진료지침의 1차 사용자에 대해 심도있게 고민해 정립해야겠다고 생각했습니다. 이번 2013년도 당뇨병 진료지침 업데이트의 권고안은 1차의료에 종사하는 개원의들에게 당뇨병 환자 진료 시의 편의성과 도움을 제공할 목적으로 2011년도 진료지침의 권고안만을 모아서 일부 수정 보완한 내용입니다.

김종화: 우리나라의 임상연구에 대한 필요성을 느꼈습니다. 한국인을 대상으로 수축기혈압의 목표치를 130 mmHg 또는 140 mmHg로 설정한 임상연구를 통해 뇌졸중이나 심근경색 등의 발생결과를 토대로 혈압목표치를 확정하면 좋겠습니다. 또 인슐린 치료의 시작점에 대한 판단이 용이하도록 좀 더 세세한 질병 상태에 대한 당화혈색소의 목표치를 제시하는 것이 좋다고 생각합니다.

이정민: 진료지침이란 권고 사항인데 이를 절대적인 기준으로 삼는 일은 없었으면 하는 생각을 합니다.

안유배: 단기간 인슐린주사를 사용해 환자의 고혈당 증상을 회복시켜야 할 필요를 느낄 때는 임상의의 판단에 따라 인슐린을 사용할 수 있다는 조항 등이 추가되면 어떨까요?

김종화: 그런 조항이 추가되면 임상의들의 인슐린 사용이 좀 더 자유롭고 명확해질 것 같습니다.

박석오: 서론에 진료지침위원장 혹은 학회장의 이름으로 “이것은 단지 권고사항이다.”라고 명시하는 것이 좋을 것 같습니다. 대학병원의 당뇨병 전문의들은 진료지침을 절대적으로 따르지는 않습니다. 1차진료를 하는 분들에게 지침서로 제공하기 위해 권고 사항을 알리는 것으로서 “임상현장에서 판단할 문제”라고 언급을 하는 것이 좋을 것 같습니다.

차봉연: 실제 지침이라기보다 권고라고 하는 것이 맞습니다. 이렇게 이해하시기 바랍니다.

안유배: 진료지침의 제시로 진료에 편의를 제공하고자 하는 것이므로 권고사항으로 정리하는 것이 좋을 것 같습니다. 우리나라는 심혈관계 사고 발생, 뇌경색이 많습니다. 고혈압학회와 목표혈압치에 대한 이견이 있는데 외국의 경우와 마찬가지로 학회마다 약간의 견해 차이는 있는 것 같습니다. 예를 들어 당뇨병학회는 혈압강하를 위해 안지오텐신전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제나 안지오텐신수용체차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)의 사용을 권고하는데 고혈압학회에서는 ACE 억제제나 ARB 사용을 고려할 수도 있다는 의견으로서 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)의 사용도 가능하다는 의견을 갖고 있습니다.

박석오: CCB 복합제의 영향도 있는 것 같습니다.

차봉연: 이번 개정안에는 당뇨병 전단계에 있는 환자들을 대상으로 어떤 지침을 마련했습니까?

김종화: 약물 사용에는 아직 데이터가 없습니다.

차봉연: 당뇨병 전단계에서 약물을 사용 시 당뇨병으로의 이환율이 감소한다는 의견은 약물 사용을 권장할 수도 있습니다.

이정민: 생활습관개선이 제일 효과가 좋습니다.

김종화: 생활습관개선, 약물요법으로 당뇨병 예방효과가 있었고, thiazolidinedione (TZD, troglitazone 포함) 약물요법 연구가 제일 효과가 좋았습니다.

안유배: 일본에서의 연구결과, 당뇨병 전단계도 목표혈당수치의 구간을 100-110 mg/dL, 110-126 mg/dL로 나눠 관리했을 때 공복혈당이 110-126 mg/dL인 경우에 당뇨병의 발생이 높은 것으로 나타났습니다. 따라서 우리나라도 공복혈당을 세분화한 전향적인 연구가 필요할 것으로 판단되며 이런 측면에서 국민건강영양조사의 자료가 향후 유용하게 이용이 될 것으로 생각됩니다.

이정민: Metformin은 저렴하므로 당뇨병 예방 약물로 고려되지 않나요?

차봉연: 철저한 생활습관의 개선으로 당뇨병 전단계에 머물러 있는 분들이 많지만 생활습관개선의 노력을 게을리 하면 바로 당뇨병이 발현됩니다. 가족력이 있는 환자나 비만의 경우는 예방적 차원에서 metformin 정도는 사용할 수 있는 근거를 만드는 것이 바람직하다고 생각합니다. 당뇨병 전단계에 대한 특별한 대책이 없기 때문입니다.

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진료지침에서 눈에 띄는 부분은 당화혈색소의 목표치다. 기존 8.0%였던 것이 7.5%와 6.5%의 수치로 제시돼 상당히 전향적으로 수정됐고, 2011년 7월에 고시된 신당뇨병용제 보험급여안과도 일치해 일선의 혼란을 줄였다고 판단했다. 약제에서 추가된 부분은 주로 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제와 glucagon-like peptide (GLP)-1 수용체 작용제 제제들이다. GLP-1 수용체 작용제는 미국의 가이드라인에서 상당히 강조되는 약제로 우리나라에서도 비만한 당뇨병에 유용하며, 이상반응과 주사의 불편함을 개선한 약물들이 곧 선보일 예정이어서 이를 반영한 도표는 전향적이라고 생각한다.

개정된 보험급여안 중 허가사항 대 급여기준이 일치하지 않은 점은 문제의 소지가 있다고 생각한다. 허가된 적응증은 주로 대규모의 무작위조절연구(randomized controlled trial, RCT)에 의해 입증된 약물이다. Rosiglitazone처럼 처방현장에서 대부분 사라진 약물들의 경우로 볼 때 RCT를 전적으로 신뢰할 수는 없으나 RCT가 현실적으론 가장 합리적 효능 입증방법이라고 할 수 있다.

우리나라 연구 실정과 이에 대한 견해

우리나라에서 진료지침을 만들기 위해서는 적응증과 용량에 대한 자료가 필요한데 매우 부족한 실정이다. 반면 이를 잘 관리하고 있는 나라가 일본인데 2014년도 일본고혈압학회 진료지침의 발췌본은 당뇨병을 전과 같이 목표혈압을 130/80 mmHg로 유지하기로 했고 측정 방법에 대해 자세하게 정의했다. 우리나라의 경우 한계와 범위가 모호하며 혈압측정 장소 등에 따라 목표혈압치가 달라지므로 통일된 신뢰도의 확보가 우선돼야 한다고 생각한다.

우리나라도 측정방법의 표준화를 통해서 정리된 적응증과 용량을 반영한 진료지침을 만들어야 한다. 하지만 이럴 경우 신속한 신약 등재가 어려워져 임상의들의 처방 접근성이 지연되는 문제가 발생할 수 있는 것도 염두에 둬야 한다.

기본적으로 약물의 작용기전이 다르면 모든 혈당강하제의 병용이 가능하다고 생각한다. 일본고혈압학회의 내년 진료지침은 당뇨병 환자의 1차약물을 ACE 억제제와 ARB 제제로 지정하고 그 둘의 병용은 금기라고 명확하게 정의했다. 임상의 입장에서는 이런 명확한 기준이 필요할 수도 있을 것이다.

인슐린제제와 급여 문제에 대한 견해
경구용 혈당강하제 4제, 5제의 병용요법을 막는 현실적인 방법은 인슐린의 사용이다. 그러므로 인슐린에 대한 규제를 해제하는 것이 나중의 고가 경구용 혈당 신약들의 불필요한 추가를 예방한다고 생각한다. 특히 현재 인정비급여 약물인 DPP-4 억제제의 문제를 해결해야 하며 GLP-1 수용체 작용제도 마찬가지다. DPP-4 억제제나 GLP-1 수용체 작용제는 좀 더 큰 분류안으로 보면 유사한 기전으로 묶을 수 있는데 일부 약물은 인슐린제제와의 병용이 FDA의 승인을 받았다.

주사제에 대한 견해
주사제는 환자들이 스스로 주사를 해야 하는 점에 강한 거부감을 갖고 있고 환자교육에 있어 임상의들의 부담도 크다. 연자의 경우도 multiple dose insulin (MDI)을 하는 환자는 몇 십 명 수준이며 개원의의 경우는 더 어려울 것으로 생각된다. 실제로 환자는 보험이 되는 약물비보다 금전적 부담이 큰 투여바늘이나 자가혈당측정 등의 문제로 주사제의 사용을 꺼리기도 한다.

GLP-1 수용체 작용제의 경우 인슐린과 같이 주사제인데다 보험적용이 돼도 고가이다. 체질량지수 30 kg/㎡ 이상에 사용해야 하고 sulfonylurea (SU), metformin과의 3제 병용 형태로만 처방해야 하며, 두 약물 중 저가약은 본인부담 처리를 해야 한다. 이 세가지 조건을 동시에 갖춰야 처방이 보험급여가 되니 현실적으로 처방이 어렵다.

주사제제는 급여기준을 완화한다 해도 실제 처방량의 증가가 쉽지 않아 약제비 증가에 대한 우려도 크지 않으므로 주사제를 필요로 하는 환자들의 불필요한 부담을 줄이고, 고가 경구제 사용의 증가를 억제하는 효과까지 기대할 수 있어서 학회의 노력과 정부의 이해가 필요한 부분이라고 생각한다.

총정리
개정된 진료지침은 초기의 신속하고 지속적인 혈당조절의 중요성을 2011년보다 강조하고 있다. 또한 새로운 혈당강하제의 보험급여기준과 접근된 기준을 제시해 일선의 혼선을 줄였다<그림 2>. 하지만 식약처 허가기준과 보험급여 기준의 복잡하고 다양한 차이를 학회 차원에서 정리해 주지는 못하고 있다. 따라서 우리나라 환자에게 처방되는 혈당강하제 신약은 우리나라의 임상연구를 통해 입증된 근거에 의해 식약처의 허가기준이 마련되고, 허가사항과 보험급여 기준을 일치시켜 혼선을 없애도록 해야 할 것이다. 혈당강하제는 주사제를 포함해 병용처방을 가능하게 하고, 비용효과를 감안했을 때 3제 병용요법까지는 보험급여가 허용돼야 한다고 생각한다. 이 3제 병용요법에는 인슐린주사제가 포함돼야 하며, 주사요법에 동반되는 필수소모품의 급여 지원 확대가 모든 당뇨병 환자에게까지 확대돼야 한다고 생각한다.

추가하여 GLP-1 수용체 작용제의 보험급여 기준을 ‘동반질환(당뇨병)이 있는 체질량지수 25 kg/㎡ 이상의 환자’로 확대하고, GLP-1 수용체 작용제도 이런 3제 병용 원칙에 포함시키면 좋겠다.

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[Discussion ]

차봉연: Meglitinide와 SU(sulfonylurea)제제의 작용기전이 같기 때문에 병용요법이 불가능하다고 하셨는데 SU제제는 장기지속형입니다. 지금은 단기지속형 SU제제가 없고 고용량 SU제제를 쓰는 경우는 저혈당의 발생률도 높아 우려가 많습니다. 비교적 낮은 용량의 SU제제를 장기지속형 인슐린이라고 가정하고 meglitinide는 단기지속형 인슐린으로 식사 때마다 사용한다고 가정해서 meglitinide를 SU제제와 병용하면 더 합리적이라고 생각합니다. 실제로 과거에는 비급여로 같이 투여를 했고 효과가 좋은 경우도 많았습니다. 제 생각에는 인슐린분비를 촉진하는 내용만으로 작용기전이 같으니 병용요법은 안된다고 하는 것은 바뀌어야 한다고 생각합니다.

박석오: 저도 그렇게 사용하고 있는 환자가 있습니다. 그러나 학회의 지침이라 공식적인 자리에서 언급은 안합니다.

안유배: 과거의 작용시간이 비교적 긴 SU제제인 gliclazide와 작용시간이 짧은 SU제제인 gliquidone과의 병용 개념입니다. 인슐린분비를 장시간 자극하면 베타-세포 부전과 같은 문제를 유발할 수 있으므로, 작용시간의 측면에서 보면 이상적인 조합이나 장기간 사용 시 위와 같은 부작용이 우려됩니다.

차봉연: DPP-4 억제제 사용 후 그 전에 비해 당화혈색소의 목표치 도달률이 좀 상승했다는 데이터가 있습니다. 그런 면에서 새로운 약물이 큰 기여를 하고 있다고 생각합니다. 약가인하는 제약회사의 몫입니다. 진료지침엔 없으나 앞으로 sodium/glucose cotransporter (SGLT)-2 억제제가 출시될 것이며 진료지침을 또 개정해야 합니다. SGLT-2 억제제도 상당히 기대되는 약물 중 하나이며 그런 면에서 작용기전이 같은 약물의 병용 범위도 계속 넓혀가야 한다고 생각합니다.

김종화: 이번 진료지침의 개정안과 보험기준을 비교 시 1제 단일요법은 metformin만 사용해야 하는지에 대한 문제가 있습니다. 학회의 진료지침에는 다른 약물도 모두 사용할 수 있는 것으로 나와 있으므로 처음부터 다른 약의 사용도 가능하도록 해야겠습니다. 이미 거론된 바와 같이 연구결과가 없어서 그렇습니다. 각각의 약물은 병용하지 못할 이유가 없다고 생각합니다.

차봉연: DPP-4 억제제도 당화혈색소 수치가 6.5% 이상이면 1차약물로 사용할 수 있습니다. 보험 지침에도 실제 사용이 가능한 것으로 나와 있는데 그 조건은 metformin이나 SU제제에 대해 이상반응이 있는 경우입니다.

김종화: Metformin에 이상반응이 있는 경우 SU제제의 사용만 가능한 것으로 돼 있습니다.

박석오: 단서조항이 있는데 상기 조항을 벗어나 꼭 사용해야 할 경우 의사의 소견을 첨부하면 인정된다고 돼 있습니다.

안유배: 학회 차원에서 사용 가능한 약물의 범위를 넓혀가는 것이 중요합니다.

김종화: 현재 병용이 인정되지 않는 약물들은 임상연구결과를 통한 입증으로 인정받을 수 있습니다.

안유배: 정부도 과거처럼 기초연구뿐만 아니라 역학연구와 같은 임상연구 등에 대한 지원을 확대해야 할 것으로 생각합니다. 즉, 약물의 효능과 안전성 및 질환의 합병증에 대한 국내 데이터의 확보를 위해서 임상에서의 많은 노력과 정부의 투자가 필요합니다.

차봉연: 앞으로도 계속 수정이 될 텐데 임상적 근거가 뒷받침 돼야 할 것입니다. 정부 차원에서 지원해 이런 연구를 활성화시킬 수 있으면 고맙겠습니다.

정리·메디칼라이터부

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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