뇌졸중 2차예방 전략에서 이중항혈소판요법(DAPT)에 대한 논의가 뜨겁다. 특히 이슈가 되는 부분은 아스피린과 클로피도그렐 전략이다. 아스피린과 디피리다몰은 미국심장협회(AHA)·미국뇌졸중협회(ASA) 2011년 가이드라인은 물론 최근 개정된 뇌졸중임상연구센터 진료지침에서도 2차예방을 위한 전략으로 권고되고 있는 반면, 아스피린 + 클로피도그렐에 대해서는 전반적으로는 권고하지 않는 분위기다.

AHA·ASA 가이드라인에서는 허혈성 뇌졸중이나 일과성허혈발작(TIA) 후 2차예방을 위한 통상적인 아스피린 + 클로피도그렐 병용전략은 출혈 위험 증가로 권고하지 않는다고 밝히고 있다. 국내 진료지침에서도 불안정 협심증, 심근경색 등 관상동맥질환을 동반한 일부 환자에게는 효과적일 수 있다고 언급은 하고 있지만,  두개내출혈의 위험성이 있다는 단서를 달았다. 하지만 논란이 제기된 이유는 최근 발표된 연구들에서 DAPT가 단일요법 대비 출혈위험을 높이지 않으면서도 예방효과가 있다는 결과를 제시하고 있기 때문이다.
아직 DAPT에 대한 국내외 학계의 명확한 가이드라인이 제시되지 않은 가운데 인제의대 홍근식 교수(일산백병원 신경과)에게 뇌졸중 2차예방 전략에서 DAPT의 가능성과 현재까지 제시된 근거들에 대해 이야기를 들었다.

CHANCE 등 근거 연구 충분
홍근식 교수는 우선 “DAPT를 아스피린 단일요법과 비교했을 때 급성기 뇌졸중 환자에게 단기간 투여시에 효과가 있을 수 있다”는 의견을 밝혔다. 여기서의 단기간은 1~3개월 이내다. 그는 이에 대한 근거로 지난해 NEJM 2013;369:11에 발표된 CHANCE 연구를 꼽았다. 연구에서는 중국인 환자 약 5500명을 무작위로 배정해 아스피린 단일군과 최초 3주동안 아스피린 + 클로피도그렐 투여 후 클로피도그렐로 유지요법을 시행한 결과, 아스피린 + 클로피도그렐을 시행한 군에서 혜택이 있는 것으로 나타났다.

하지만 홍 교수는 장기간 쓰는 것에 대해서는 반대한다는 입장을 강조했다. 그는 “급성기의 단기간 투여전략 가능성을 논할 수 있는 이유는 현재 가이드라인에서도 DAPT의 단기간 투여에 대해서는 언급하고 있지 않기 때문”이라며 “장기간 투여 시 발생할 수 있는 출혈 위험도에 대해서는 명확하게 밝히고 있다”고 말했다.

이는 홍 교수가 공동저자로 참여해 지난해 Annals of Internal Medicine 2013;159:463에 발표된  메타분석 연구에서도 동일하게 나타난 부분이다. 연구에서 CHARISMA, ESPRIT, JASAP, SPS3, MATCH PRoFESS 연구를 메타분석해 DAPT와 단일요법 간 효과 및 안전성을 비교한 결과 아스피린 + 클로피도그렐 전략은 아스피린 대비 재발률을 통계적으로 유의하지는 않으나 11%(상대위험도 [95% 신뢰구간], 0.89 [0.78-1.01]) 낮췄고, 클로피도그렐과는 별 차이가 없었다(상대위험도 [95% 신뢰구간], 1.01 [0.93-1.08]). 하지만 두개내출혈률을 비교했을 때는 클로피도그렐 대비 46%(상대위험도 [95% 신뢰구간], 1.46 [1.17-1.82]) 높았으나 아스피린과는 유의한 차이가 없었다 (상대위험도[95% 신뢰구간], 0.99 [0.70-1.42]).
홍 교수는 “북미에서 CHANCE 연구와 유사한 디자인의 POINT 연구가 진행되고 있어, 결과가 나오면 가이드라인에도 영향이 있을 것으로 보고 있다”고 말했다.

위험도 상승 가능성 있는 경증 뇌졸중 환자군에 적용 가능
단 이후 POINT 연구가 긍정적인 결과를 보인다고 하더라도 모든 뇌졸중 환자들에게 적용되는 것은 아니라는 점을 지적했다. 홍 교수는 “CHANCE 연구에서 대상군은 일과성허혈발작(TIA) 환자 중 뇌졸중 고위험군이거나 NIHSS 3점 이하의 경증 뇌졸중 환자였고, POINT 연구에서도 유사한 이들을 대상으로 하고 있다”며 모든 허혈성 뇌졸중 환자가 DAPT 대상이 아니라는 점을 강조했다.

이와 함께 “이 환자군은 현재 증상은 약하지만 차후 뇌졸중 위험도가 큰 환자들로, CHANCE 연구에서는 3주, POINT 연구에서는 3개월의 기간을 제시하고 있는데 모든 급성기 허혈성 뇌졸중 환자에게 DAPT를 3주~3개월 시행하는 것이 이득이 있다는 의미는 아니다”고 말했다.

하지만 아직 세부적으로 DAPT에 대한 연구는 더 필요한 상황이다. 홍 교수는 “당뇨병, 대혈관협착, 심부전 등 기저질환에 따른 DAPT 전략의 당위성을 평가한 임상시험은 아직 없다”고 덧붙였다.

한편 올해 국제뇌졸중학술대회(ISC 2014)에서 발표된 CHANCE 하위분석 연구에 대해서는 “두개내동맥협착증(ICAS) 여부를 통해 뇌혈관 굵기로 환자를 분류해 비교한 것으로 환자를 세부적으로 구분해 환자 수가 적어서 충분한 통계적인 검정력을 가질 수 없고 이로 인해 통계적 유의성이 나타나지는 않았지만, 전반적으로 단기간 DAPT 효과와 안전성은 유지됐고 ICAS 동반 환자에서 효과가 더 큰 것으로 나타났다”고 부연했다.
 

POINT 연구는…
POINT 연구는 무작위 이중맹검 다기관 임상시험으로 2010년부터 환자를 모집하고 있다. 대상환자는 일과성허혈발작(TIA) 고위험군(ABCD2 4점 이상) 또는 경증 허혈성 뇌졸중(NIHSS 3점 이하)으로 CHANCE 연구와 유사하다. 5년 내 5841명 모집이 목표로 하고 있다.

POINT 연구 디자인
- International Journal of Stroke 2013;8:479

배경
일과성허혈발작(TIA)이나 경증 뇌졸중 환자들에서  3개월 이내 허혈성 뇌졸중과 혈관성 사건 발생률은 10~20%로 나타나고 있다. 위험도가 높은 시기는 허혈성 사건 발생 후 수시간에서 수일로, 이 환자들에게 아스피린은 가장 일반적인 항혈전치료전략으로 사용되고 있다.

목적
POINT 연구에서는 TIA 증상 발생 후 12시간 이내에 아스피린 + 클로피도그렐이 아스피린 단일전략에 비해 90일째 주요 허혈 혈관 사건 예방에 더 효과가 좋은지와 안전성이 유지되는지를 평가했다.

디자인
POINT 연구는 전향적 무작위 이중맹검 다기관 임상시험으로 TIA나 경증 뇌졸중 환자들을 대상으로 한다. 환자들을 무작위로 클로피도그렐군(600mg 로딩도즈 후 1일 75mg)과 위약군으로 구분해 투여하고, 모든 환자들에게 아스피린 50~325mg을 투여한다(초기 5일 동안은 162mg, 이후 1일 81mg을 우선 권고한다).

연구 종료점
1차 효과 종료점은 90일째 허혈성 뇌졸중, 심근경색, 허혈 혈관 사망, 1차 안전성 종료점은 유증상 두개내출혈을 포함한 주요 출혈이다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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