스타틴과 당뇨병 위험도에 대한 연구 중 최근 가장 부각되는 연구는 도쿄의대 Masato Odawara 교수팀이 발표한 J-PREDICT 연구다. 피타바스타틴의 당뇨병 위험도를 평가한 연구로, 피타바스타틴이 유의하게 당뇨병 위험도를 낮춘 것으로 나타났다. 이 결과를 기반으로 연구팀은 “스타틴 전체 계열이 아닌 제제별 위험도를 파악해야 한다”고 주장했다.

연구팀은 일본인 내당능장애(IGT) 환자 1269명을 피타바스타틴군(1일 1~2mg 투여)과 대조군으로 나눠 당뇨병 발생 위험도를 72개월간 추적 관찰했다. 두 군 모두 생활습관 개선요법을 병행했다. 1차 종료점은 당뇨병 발생 누적빈도였고, 당뇨병 발생은 식후 2시간 혈당 200mg/dL 이상 또는 공복혈당 126mg/dL 이상으로 정의했다.

관찰 결과 연간 환자 1000명 당 당뇨병 발생빈도는 피타바스타틴군 163건, 대조군 186건으로 피타바스타틴군에서 18% 낮은 것으로 보고됐고(HR 0.82, P=0.041), 이 같은 효과는 하위군 분석에서도 일관된 양상을 보였다. Odawara 교수는 “대규모 연구를 통해 스타틴이 당뇨병을 유발하는 것으로 알려져 왔지만 일본 내당능장애 환자를 대상으로 한 이번 연구에서는 피타바스타틴이 당뇨병 위험도를 낮추는 것으로 나타났다”며 “모든 스타틴이 당뇨병 위험을 높이는지에 대해 재고가 필요하다”고 결론을 내렸다.

한편 올해 유럽당뇨병학회(EASD)에서는 J-PREDICT 하위분석 연구가 발표됐다. 이번 연구는 성별에 따른 영향력에 초점을 맞춘 것으로 피타바스타틴의 당뇨병 예방효과가 남성보다 여성에서 더 뛰어난 것으로 나타났다.

연구결과, 남성에서 피타바스타틴군과 위약군의 당뇨병 발생률은 차이가 없었던 반면 여성에서는 피타바스타틴군에서 위약대비 32% 예방효과가 나타났다. 이러한 효과는 층화 로그랭크 테스트 분석(stratified logrank test)과 콕스 모델 위험비 분석(Cox proportional harzard model)에서도 동일하게 나타났다. 콜레스테롤 개선효과는 남녀 모두에서 위약 대비 뚜렷했다.

연구를 소개한 일본 토호대학 Tetuo Shiba 교수는 “J-PREDICT 하위분석 결과 증등증 또는 위험인자를 갖고 있는 여성은 피타바스타틴으로 인한 효과가 클 것으로 보인다”고 밝혔다.

이번 연구는 한국인과 유전자 특성이 유사한 일본에서 시행된 연구라는 점에서 국내 임상의들에게 시사하는 바가 크다. 국내에서도 개별 스타틴 제제의 위험도에 대한 관심이 높은데, 지난 4월 순환기관련학회 춘계통합학술대회에서는 국내 환자들을 대상으로 스타틴 제제간 당뇨병 위험도를 조사한 사후분석 결과가 발표되기도 했다. / 안경진 기자

당뇨병 위험, 스타틴 용량과 비례
American Journal of Cardiology 2013;111:1123-1130
폴란드 니콜라우스-코페르니쿠스대학 Eliano Pio Navarese 교수는 스타틴과 당뇨병 발생 위험도가 용량 의존적인 성향을 보인다는 점을 재확인시켜줬다.

연구에서는 스타틴의 종류 및 용량에 따른 당뇨병 발생 위험도를 평가코자 1994년 11월~2012년 10월 사이 발표된 스타틴과 당뇨병 간 연관성을 보고한 무작위 대조군 임상시험 17개를 선정했고 이 연구들에 포함된 11만 3394명을 분석했다.

분석결과 강도가 비교적 낮은 프라바스타틴 1일 40mg은 당뇨병 발생 위험도가 7%로 가장 낮았다. 반대로 고강도 스타틴인 로수바스타틴 1일 20mg은 25%로 가장 높았다. 연구팀은 이에 “아토르바스타틴 1일 80mg도 15%로 나타났고, 중간강도 스타틴들도 이와 유사한 결과를 보였다”고 덧붙였다.

이는 캐나다 토론토종합병원 Aleesa A. Carter 박사팀이 발표한 연구(BMJ 2013;346:f2610)에서도 유사하게 나타났다. Carter 박사팀은 1997년 8월 1일~2010년 3월 31일 당뇨병이 없으면서 스타틴 치료를 받고 있는 66세 이상 환자들을 대상으로 한 코호트 연구에서 스타틴 종류별 당뇨병 발생 위험도를 비교했다. 프라바스타틴 복용군을 기준으로 아토르바스타틴에서는 당뇨병 발생 위험도가 22%, 로수바스타틴에서는 18% 높아졌다.

심바스타틴 역시 10% 높았다. 반면 저강도 스타틴인 플루바스타틴, 로바스타틴에서 유의한 증가는 나타나지 않았다.

연구팀은 “이 연구결과는 심혈관질환 1·2차 예방전략 모두에서 일관된 결과를 보였다”고 부연했다. 단 “각 약물의 용량까지 고려했을 때 로수바스타틴의 당뇨병 위험도는 통계적으로 유의하지 않았다”고 덧붙였다.

스타틴 당뇨병 위험도, 여성에서 더 커
Diabetes Care 2013;36:e100-e101
미국 시더-사이나이의료원 Mark O. Goodarzi 박사팀은 메타분석 연구를 통해 여성에서 당뇨병 발생 위험도가 더 크다는 점을 지적했다.

Goodarzi 박사는 “JUPITER 연구에서 전체 당뇨병 발생 위험도는 25% 증가한 것으로 나타났지만, 성별 분석에서 여성은 49%, 남성은 14%로 차이를 보인 바 있다”며 연구의 배경을 밝혔다. 게다가 “WHI(Women’s Health Initiative) 연구에서도 스타틴의 당뇨병 위험도를 분석한 결과 71%로 나타난 바 있고, 잠재적 위험요소들을 보정했을 때도 48%로 유의하게 높았다”며 연구 주제의 중요성을 강조했다.

WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, HPS, ASCOT-LLA, 4S, GISSI-HF, CORONA, JUPITER, SPARCL, ALLHAT-LLT, PROSPER, MEGA 등 13개 연구를 대상으로 성별에 따른 스타틴의 당뇨병 위험도를 메타분석 했다. 그 결과 일관되지는 않았지만, 일부 연구에서는 여성의 당뇨병 위험도가 높았다. JUPITER, PROSPER, SPARCL 연구에서는 여성의 당뇨병 발생 위험도가 35% 초과로 높게 나타났다. WOSCOPS 연구에서는 남성에서의 당뇨병 위험도 감소효과만 나타났고, 이외 연구에서는 여성의 당뇨병 발생 위험도가 25% 미만으로 분석됐다. 연구별로 차이는 있었지만, 연구팀은 전반적으로 여성에서의 당뇨병 발생 위험도가 높다는 점에 의견을 모았다.

결과적으로 연구팀은 “여성 환자들이 일반적으로 남성보다 심혈관 위험도가 낮고 이번 연구결과 스타틴을 통한 당뇨병 위험도가 높게 나타났다는 점을 고려할 때 심혈관질환 위험도 평가없이 스타틴을 처방하는 것은 적절하지 않을 수 있다”고 당부했다. 즉 저위험군 여성환자에서는 스타틴을 통한 심혈관 혜택보다 당뇨병 위험이 클 수 있다는 것. 이와 함께 고위험군 여성환자에 대해서는 “우선 체질량을 줄이는데 초점을 맞추고 동시에 효과적인 스타틴 용량을 재고할 필요가 있다”고 제언했다.

한편 Goodarzi 박사는 “스타틴의 당뇨병 위험도 자체가 비교적 최근에 화두가 된 가운데 이전에 시행된 스타틴 임상들에서는 여성들의 비율 및 비중이 크지 않았다”며 차후 여성환자에 초점을 맞춘 연구가 필요하다는 뜻을 밝혔다. 

당뇨병을 높이는 원인 연구중
Metabolism 2014;63:735-745
스타틴이 당뇨병 위험도를 높인다는 점에는 중지가 모인 가운데 캐나다 맥길대학 Marilyne Brault 교수는 매커니즘에 눈을 돌렸다. 이를 통해 스타틴의 당뇨병 위험도에 대한 예방적 치료전략과 당뇨병 부작용이 없는 새로운 세대의 스타틴 개발의 실마리를 제공할 수 있다는 것.

Brault 교수팀은 스타틴이 당뇨병 위험도를 높이는 기전에 대해 논의되고 있는 3가지 가설을 소개했다.
첫 번째는 스타틴이 인슐린 분비에 직간접적으로 영향을 주거나 췌장 β세포의 칼슘채널에 영향을 미친다는 것, 두 번째는 고혈당혈증과 고인슐린혈증 치료에 연관성을 보이는 글루코스 수송체 4의 이동을 감소시킨다는 것이다. 세 번째는 스타틴 치료가 다른 주요 하위 생산체들을 감소시킨다는 것이다. 여기에는 코엔자임 Q10, 파르네실피로인산, 피로인산게라닐게라닐, 돌리콜 등이 해당되는데 이들의 감소는 세포 내 신호전달의 감소로 이어진다.

연구팀은 추가적으로 또다른 세 가지 가설들도 제시했다. 한 가지는 스타틴이 인산화반응사건의 억제를 통해 세포내 인슐린 신호전달경로를 방해하고 소GTPase 활동을 감소시킨다는 것이다.

또 하나는 지방세포의 분리(adipocyte differentiation)를 억제시켜 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 감마(PPAR)와 글루코스 항상성에 연관된 CCAAT/강화체-결합 단백질을 감소시킨다는 것이고, 마지막으로 β-세포 확산 및 인슐린 분비 억제로 인한 렙틴 감소, 아디포넥틴(adiponectin) 수치의 감소 등을 고려 가능한 메커니즘으로 꼽았다. 

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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