과체중·비만, 심혈관질환 주요 인자로 강조
가이드라인에서는 비만이 고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 관상동맥 심질환 등 만성질환뿐만 아니라 담낭질환, 퇴행성 관절염, 수면무호흡증, 호흡기 장애, 일부 암에 이르기까지 다양한 질환의 위험도를 높인다는 점을 명시하고 있다. 게다가 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관질환 사망률도 높이는 것으로 나타나 반드시 관리해야 할 부분이라고 강조했다.

미국 내에서 비만 유병률의 증가세도 한풀 꺾인 것으로 나타나고 있지만,  일부 인종 및 지역사회에서는 유병률이 여전히 높고 저소득계층과 교육수준이 낮은 인구에서 높은 비율을 보인다. 추가적으로 가이드라인에서는 2009년 Finkelstein EA 보고를 인용, 비만 환자는 정상인에 비해 입원료가 46%, 외래 비용 27%, 약물 처방액이 80% 더 많이 든다고 강조했다. 비만으로 인한 전반적인 의료비용은 미국에서만 2008년 기준 1년에 1470억 달러(한화 약 156조 260억원)가량이다.

BMI 기준 적용은 그대로…치료대상 환자범위는 확대
이번 가이드라인에서는 비만 환자에 대한 ‘적극적’ 관리를 강조하고 있다. 우선 과체중 및 비만의 평가를 체질량지수(BMI)에 기반해 시행한다는 점은 이전 가이드라인과 동일하다. 환자가 1차의료 기관에 방문했을 때 키와 무게를 측정해 BMI를 평가토록 했고, BMI가 25~29.9㎏/㎡일 때 과체중, 30㎏/㎡ 이상일 때 비만으로 설정했다. 단 치료가 필요한 환자의 기준(cut-off)을 과거 BMI 30kg/㎡ 이상이거나 BMI 25kg/㎡ 이상 + 동반질환 2개 이상이었던 것에서 BMI 30kg/㎡ 이상 또는 BMI 25kg/㎡이상 + 동반질환 1개 이상으로 변경해 더 넓은 범위의 과체중 환자도 관리토록 했다.

허리둘레 기준에는 인종간 다양성을 반영했다. 남성의 경우 40인치(101.6㎝) 이상, 여성의 경우 35인치(88.9㎝) 이상일 경우 비만으로 평가하도록 했지만, 남아시아인들을 비롯 특정 인종에서는 상황에 맞춰서 더 낮은 기준을 적용토록 권했다. 현재 한국의 경우 대한비만학회에서 BMI 25㎏/㎡, 허리둘레 남성 90㎝·여성 85㎝ 이상일 때를 기준으로 제시하고 있다.
치료전략에서 배리아트릭 수술 대상군의 기준을 제시했다는 점도 특징이다. 배리아트릭 수술은 BMI가 35㎏/㎡ 이상이면서 비만 관련 동반 질환이 1개 이상 있거나 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 환자 중 행동 치료, 약물 치료로 체중감소 효과가 충분치 않은 이들에게 시행하도록 했다. BMI 35㎏/㎡ 미만 환자에 대해서는 아직 근거가 부족한 상황이라고 설명하며 권고하지 않았다. 그리고 시술 전 경험이 누적된 전문가와 상의 및 평가를 진행할 것을 당부했다.

5%의 체중감소 유지, 당뇨병·지질·혈압 혜택
고혈압, 고지질혈증, 고혈당 등이 있을 경우에는 위험도를 언급하는 것에서 그치지 않고 체중감소를 위한 적극적인 생활습관개선에 대한 상담을 진행토록 했다. 체중감소 타깃은 3~5%로, 이 경우 중성지방, 혈당, 당화혈색소(A1C)를 감소시킬 수 있고 제2형 당뇨병 위험도도 줄일 수 있는 것으로 나타나고 있다. 추가적으로 감량할 경우에는 혈압, LDL-C, HDL-C 등에서 혜택을 얻을 수 있고 혈압, 혈당, 지질에 대한 약물 필요도를 낮출 수 있으며 중성지방과 혈당조절에도 혜택을 얻을 수 있다(Ⅰ, A).

가이드라인에서는 세부적으로 체중감량이 당뇨병, 지질 프로파일, 고혈압에 주는 혜택들에 대해서도 정리했다. 제2형 당뇨병에서는 위험도가 높은 과체중·비만 환자들이 2년 동안 생활습관개선 ± 올리스탯 전략으로 2.5~5.5kg을 감량한다면 제2형 당뇨병 발병 위험도를 30~60% 감소시킬 수 있고(근거수준 높음), 제2형 당뇨병이 동반됐을 경우에도 9~13kg 감량할 경우 사망률이 25% 감소된다는 연구가 있다는(근거수준 낮음) 점을 우선 제시했다.

체중감소 전략으로는 생활습관개선 ± 올리스탯을 제시했다. 이 전략으로 1년째 평가에서 2~5%의 체중을 감량한다면 공복혈장혈당 20mg/dL 이상, A1C를 0.2~0.3% 감소시킬 수 있다고 강조했다(근거수준 높음). 이는 감량폭에 비례하는 효과로 5~10% 감량했을 때는 A1C를 0.6~1% 낮출 수 있다. 또 당뇨병 약물의 처방 필요도도 낮출 수 있다는 부가적인 혜택도 기대할 수 있다(근거수준 높음).

지질 프로파일의 경우 심혈관질환 위험도에 상관없이 과체중·비만 환자들이 생활습관개선으로 체중을 감량한 만큼의 개선 정도를 기대할 수 있다. 3kg 감량 시 평균 중성지방이 15mg/dL 감소하고, 5~8kg 감량 시 LDL-C가 5mg/dL 감소, HDL-C가 2~3mg/dL 증가한다. 체중이 3kg 미만 감량됐을 경우에도 중성지방, HDL-C, LDL-C에 유의한 혜택이 있는 것으로 관찰됐다(근거수준 높음).

이와 함께 가이드라인에서는 4년 이상 체중을 감량할 경우 지질 프로파일과 함께 지질저하제의 필요도도 낮다고 부연했다(근거수준 중간). 한편 생활습관개선 + 올리스탯 전략은 과체중·비만 환자에서 추가적으로 3kg의 감량효과를 보였고, LDL-C 8~12mg/dL 감소, HDL-C 1mg/dL 감소, 중성지방의 변화 등 뒤섞인 결과를 보인 바 있다(근거수준 높음).

혈압에서도 생활습관개선 ± 올리스탯 전략을 3년 시행한 시점에서 체중을 5% 감량했을 경우에는 혈압이 3/2mmHg 감소했고, 5% 미만으로 감량됐을 때도 혈압에 중간 정도의 혜택이 있는 것으로 나타났다(근거수준 높음).

한편 과체중·비만 제2형 당뇨병 환자도 4년여 기간동안 적극적인 생활습관개선을 통해 평균 5%의 체중을 감량하면 항고혈압제 처방률을 낮출 수 있는 것으로 나타났다(근거수준 중간).

1차의료 기관 역할에 무게
과체중 및 비만의 관리에서 1차의료 기관의 역할에 무게를 뒀다는 점도 눈여겨볼 만하다. 비만 가이드라인위원회 공동위원장인 루이지아나주립대학 Donna Ryan 교수는 “이번 가이드라인은 1차의료 기관 의사들의 임상현장에서 도움이 되는 방향에 주안점을 뒀다”고 설명했다. 이에 알고리듬 제목도 ‘1차의료 기관에서의 과체중·비만 환자 관리를 위한 만성질환 모델’이다. 알고리듬의 핵심사항은 1차의료 기관에서의 과체중·비만 환자 선별, 동반된 만성질환 또는 위험요소 여부 파악, 생활습관개선 전략에 대한 적극적인 권고, 지속적인 관리다.

특히 1차의료 기관 전문가들의 필요성에 대해 강조하고 있다. Ryan 교수는 “환자들에게 단지 체중을 줄여야 한다고 조언하는 것만으로는 충분하지 않다”면서 “조언 이상의 실질적인 전문가의 도움이 필요하다”고 말했다.

우선 1차의료 기관 전문가들이 환자들의 체중감량  의지를 심어주도록 했다. 과체중·비만 성인들에게 심혈관 위험, 제2형 당뇨병, 모든 원인으로 인한 사망률이 높아질 수 있다는 점을 주지시키고(Ⅰ, B), 허리둘레 수치가 높은 성인들에게도 심혈관질환, 제2형 당뇨병, 모든 원인으로 인한 사망률 위험이 높다는 점을 인식시키도록 했다(Ⅱa, B). 이를 위해 1년에 1회 이상 키와 몸무게를 측정해 BMI를 평가하도록 했고(Ⅰ, C), 추가적으로 1년 1회 이상 허리둘레 측정도 고려할 수 있는 방법으로 제시했다(Ⅱa, B).

그리고 체중감소 혜택은 저열량식단, 활동량증가 등에 도움을 주는 종합적인(comprehensive) 생활습관개선 프로그램에 6개월 이상 참가해야 얻을 수 있다는 점을 강조했다. 이는 숙련된 전문가에 의해 관리되고 개인 및 그룹단위로 시행된다(Ⅰ, A). 이와 함께 체중이 감소된 환자들도 지속적으로 프로그램을 시행해 감소된 체중을 유지토록 했으며, 1:1 면담이나 전화를 통해 저열량식단, 1주 200~300분 이상의 육체활동을 권장하도록 했다(Ⅰ, A).

약물요법 대상군
유럽의약국은 체중감소를 위한 약물요법은 식습관 개선요법에 보조적으로 비만 환자에서 비만 정도에 맞게 시행하도록 했다. 과체중과 비만의 정의는 세계보건기구(WHO) 기준을 인용했다. 과체중 및 비만은 지방 축적이 비정상적이거나 과도한 상태로 정의했고, 과체중은 BMI 25kg/㎡ 이상, 비만은 30kg/㎡ 이상일 때로 구분했다. 단 다수의 심혈관 위험인자가 있을 경우 비만 기준보다 BMI가 낮은 환자에게도 약물치료를 고려할 수 있다. EMA는 “동반질환이 있을 경우 BMI가 더 높아질 수 있다”고 강조하며, 비만약물 임상시험에서는 BMI 35kg/㎡ 이상인 class Ⅱ 비만 환자와 40kg/㎡ 이상인 class Ⅲ 비만 환자가 반드시 포함돼야 한다고 강조했다.

약물
현재 사용 가능한 약물로는 카테콜아민, 세로토닌 기전(pathway)을 통한 중추작용 식욕감퇴제, 영양흡수 억제, 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1) 작용제를 비롯한 인크레틴 수용체 작용제를 꼽았다. 식욕감퇴제는 공복비율과 음식 섭취량을 줄여주고, 영양흡수 억제제는 식욕에 관련된 효과는 없지만 체중감소 자체에는 효과가 있는 것으로 나타나고 있다. GLP-1 작용제는 음식섭취량을 우선적으로 감소시켜 준다.

효과평가
약물요법으로 인한 체중감소 효과는 절대적인 체중 감소량(kg)과 베이스라인 체중 대비 감소된 비율로 함께 평가하도록 했다. 약물요법으로 인한 체중감소 1차 종료점은 베이스라인 대비 5~10% 이상으로 설정했고, 위약과 비교했을 때는 5% 이상을 기준으로 제시했다. 다양한 치료전략을 함께 평가할 때는 치료 12개월째 체중 10% 이상 감소를 1차 종료점으로 평가할 수 있다고 덧붙였다.

2차 종료점으로는 5% 이상 체중 감소 환자비율을 필수요소로 꼽았다. 또 새롭게 개발되는 체중저하제들은 혈압, 혈당, 지질 등 심혈관 위험도에 관련된 지표에 영향을 주지 않거나 혜택을 보여야 한다는 점도 언급하며 2차 효과 종료점에 당뇨병 발생 위험도에 대한 영향도 함께 포함시키도록 했다.

한편 비만 약물 관련 임상시험에서 심혈관질환 이환율 및 사망률에 대한 혜택을 입증할 필요는 없지만 과체중 및 비만과 관련된 수면무호흡증, 관절통증, 요실금, 우울증, 불안장애 등 삶의 질 지표는 평가해야 한다고 덧붙였다.

전반적 안전성 평가
EMA는 비만 약물로 인한 유해반응에 높은 비중을 뒀다. 이에 동물실험 시기부터 2상임상까지 잠재적인 유해반응을 평가하도록 했다. 각 약물별 주의해야 하는 유해반응도 정리했다. 세로토닌 작용 약물은 우울삽화, 자살경향, 카테콜아민 작용 약물은 불안, 불면증, 착란, 과민, 식욕감퇴제의 경우 주의력 장애, 기억력 장애 등 인지기능을 꼽았다. 이에 EMA는 비만 약물 임상시험에서 경증~중등도 우울증 및 항우울제복용 환자들을 배제시켜서는 안 된다는 점도 언급했다.

또 약물 남용도 주의사항으로 꼽았다. 카테콜아민 작용약물들은 카테콜아민 신경전달 강화와 함께 흥분제 및 교감신경흥분제가 포함돼 있어 이로 인해 도취효과(euphoriant effect)가 발생할 수 있고 궁극적으로 약물 남용으로 이어질 수 있다고 주의를 당부했다.

심혈관 안전성 평가
최근 지속적으로 논란이 되고 있는 심혈관질환 위험도에 대해서도 언급했다. EMA는 개발 프로그램을 통해 약물들이 심혈관질환 위험도를 높이지 않는다는 충분한 정보를 확보해야 한다고 말했다. 이미 출시된 약물들도 메타분석이나 심혈관아웃컴 연구를 통해 심혈관질환 위험도 관련 안전성 정보를 구축하도록 했다.

EMA는 심혈관 안전성을 확인하기 위한 연구의 종료점은 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중 등 주요심혈관사건(MACE)으로 설정할 수 있고 불안정 협심증으로 인한 입원, 재관류술 필요, 심부전 발생 또는 악화, 일과성허혈발작, 사망 등이 포함된 MACE plus를 종료점으로 설정할 수 있다는 점도 강조했다.

한편 EMA는 안전성 종료점에 대한 정보와 함께 체중증가, 체액저류, 고혈압 및 부정맥 발생 등도 함께 평가해야 한다고 덧붙였다.

3상임상 주의사항
EMA는 비만약물의 효과를 확인하는 목적의 3상임상 설계 시 고려사항에 대해서도 제시했다. 우선 3상임상의 목적을 고려할 때 무작위 위약군 대조 이중맹검으로 진행돼야 한다는 점을 강조했다. 체중이 식습관개선, 운동, 행동요법으로도 감소될 수 있기 때문에 위약군과의 비교가 필수불가결하다는 것이다. 단 최근 발표된 연구들에서 위약군 환자들이 장기간 관찰결과 높은 탈락률(dropout rate)을 보인 것과 관련해 “위약군 환자들에게도 적절한 비약물치료 요법을 시행해야 한다”고 당부했다.

3상임상 시행기간에 대해서는 체중감소 효과가 5~6개월 지속적으로 치료해야 나타난다는 점을 언급하며, 6개월 이상으로 제시했다. 단 체중 관련 혜택, 비만 관련 동반질환에 대한 혜택 평가를 목적으로 한 1개 이상의 주요 연구는 12개월 이상 진행돼야 한다고 권고했다.

여기에 더해 12개월 미만의 연구에서는 식습관 개선을 포함한 행동요법을 무작위 시점 이전에 선행해야 하고, 12개월 이상 장기간 연구에서는 연구시작 시점부터 행동요법을 시행해야 한다는 점도 덧붙였다.
한편 체중감소 효과평가에서 타 약물의 영향도 보정해야 한다는 점도 지적했다. 특히 비만 환자에서는 당뇨병 동반율이 높은 만큼 메트포르민, 인슐린, GLP-1 수용체 작용제 등의 복용여부를 평가해야 한다고 당부했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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