심혈관질환 위험인자의 심각성을 여실히 보여주고 있는 사례는 INTERHEART(Lancet 2004;364:937-952) 연구가 대표적이다. 총 52개국 3만명(사례군 1만 5152명, 대조군 1만 4820명) 가량의 환자들을 대상으로 심근경색증 위험인자의 영향력을 조사한 대규모 사례-대조연구(case-control study)다.

결과는 여타 변수를 보정한 상태에서 △지질이상을 나타내는 높은 ApoB/ApoA1 비율(odds ratio 3.25, 99% CI 2.81-3.76) △흡연(2.87, 2.58-3.19) △사회·심리적 요인(2.67, 2.21-3.22) △당뇨병(2.37, 2.07-2.71) △고혈압(1.91, 1.74-2.10) △복부비만(1.62, 1.45-1.80) 순으로 급성 심근경색증 위험을 높이는 것으로 나타났다.

위험인자 다중발현
다중 위험인자 발현이 심근경색증 위험에 미치는 영향 또한 분석했다. 개별 인자로 볼 때 심근경색증 위험도는 흡연 2.9배, 당뇨병 2.4배, 고혈압 1.9배였다. 하지만 이들 3개 인자가 동시에 발현되는 경우 위험도가 13.0배까지 급증했다. 흡연, 당뇨병, 고혈압에 지질이상까지 합쳐지면 위험도는 42.3배, 여기에 복부비만까지 더해지면 위험도가 68.5배로 높아진다<그림>. 위험인자 수에 따른 심혈관질환 위험이 1+1=2라는 단순한 산술적 합산과는 다르게 기하급수적으로 증가한다는 것을 엿볼 수 있는 대목이다.

미국 사우스웨스턴의대의 Scott M. Grundy 교수는 이와 관련해 “이상지질혈증, 고혈압, 고혈당, 혈전, 염증 등의 5개 심혈관 대사성 위험인자들이 통상 집단적으로 발생한다”며 대사증후군의 실체에 대해 설명했다. 이러한 위험인자의 다중발현이 임상에서 자주 관찰되며, 연구에서도 매우 많은 사례가 보고되고 있다는 것이다.

Grundy 교수는 또 이렇게 위험인자의 수가 증가하면 그 파급효과가 배수 형태로 커진다는 점을 강조했다. “위험인자 증가 시에 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 1+1=2의 단순한 산술적 합산이 아니라 3, 4, 5의 형태로 상승한다”는 말이다. 그는 “개별 위험인자를 합산한 결과보다 심혈관질환 전체 위험도가 더 높을 수 있다는 것을 의미한다”며 “MRFIT 등의 연구에서도 심혈관 대사성 위험인자의 경우, 1 더하기 1이 2가 아니라 그 이상이 될 수 있다는 결론에 도달했다”고 밝혔다.

인자간 상호작용
전문가들은 위험인자 다중발현 시에 나타나는 심혈관질환 위험도 급증의 이유를 위험인자 간의 상호작용에서 찾고 있다. 고혈압, 고혈당(인슐린 저항성), 비만, 지질이상 등의 위험인자가 겹칠 경우 서로 영향을 주고 받으며 지방선조(fatty streak)  - 섬유성 경화반 - 불안정형 경화반을 거치는 죽상동맥경화증 악화의 원인으로 작용한다는 것이다.

대사증후군이 비만 - 인슐린 저항성 - 고혈압·이상지혈증·고혈당 - 죽상동맥경화증 - 심혈관질환의 과정을 거친다는데는 전반적으로 의견이 일치되고 있다. 이들 위험인자의 상호작용은 다음과 같다. 먼저 비만과 인슐린 저항성의 상호작용을 보면, 지방세포는 유리지방산(free fatty acid)의 조절에 중요한 역할을 한다. 바로 이 유리지방산이 근육에서 포도당의 이동을 방해하고 ISR-I(insulin receptor substrate-I)를 억제시켜 인슐린 저항성 유발에 영향을 미친다. 특히, 내장지방의 유리지방산 분비작용이 활발한 것으로 알려져 대사증후군에 있어 복부비만의 역할이 큰 위치를 차지한다.

인슐린 저항성은 고혈당에 대처키 위해 인슐린이 과잉생산되는 고인슐린혈증을 야기한다. 고인슐린혈증에 대한 보상은 초기에는 정상혈당 유지에 도움이 되지만, 진행에 따라 췌장의 피로누적으로 인슐린 분비 부전이 발생할 수 있다. 이는 곧 고혈당이 지속되는 당뇨병으로 발전된다. 과거에는 소아에서 제1형 당뇨병이 대부분을 차지했으나, 비만과 인슐린 저항성으로 인해 성인형 당뇨병으로 불리는 제2형 당뇨병이 최근 소아·청소년 연령대에서도 상당수를 차지하며 지속적으로 증가하고 있다.

고인슐린혈증은 근육에서 교감신경계를 항진시키며, 뇌에 직접 작용해 교감신경을 자극하기도 한다. 이렇게 항진된 교감신경은 혈관수축을 야기하고, 심박출량을 증가시켜 고혈압을 야기한다. 체내에서 인슐린이 제기능을 충분히 발휘하지 못하면 지방세포에 축적돼야 할 유리지방산이 혈중으로 분비돼 간으로 이동한다. 이 경우 간은 중성지방이 다량 함유된 초저밀도지단백 입자(very low-density lipoprotein, VLDL)를 생성하는데, VLDL은 과도한 중성지방을 LDL과 HDL로 전달한다. 결국, 중성지방 함량이 높아진 HDL은 성질이 달라져 리파아제의 공격을 받게 돼 수치가 감소한다.

죽상동맥경화증 사전 차단해야
이 같은 과정을 통해 발현되는 죽상동맥경화증의 진행 과정에서 혈관 긴장도(vascular tone)나 염증 등을 조절하는 내피세포의 기능장애가 일관되게 유발된다. 내피세포기능장애는 여타 위험인자와 상호작용해 경화반 악화에 지속적으로 영향을 미친다. 불안정형 경화반이 파열돼 혈전색전증을 유발하면 뇌졸중 또는 급성관상동맥증후군(ACS)으로 이어진다.

현재까지의 기초연구에 따르면, 심혈관질환의 기저병태인 죽상동맥경화증은 고혈압·이상지질혈증·당뇨병·흡연 등의 위험인자들이 내피세포기능장애를 초래해 죽상경화성 혈관환경을 만드는 기전으로 이해되고 있다. 또 죽상동맥경화증이 일단 발생하면 이미 화살이 시위를 떠난 상태로 심혈관질환으로의 귀결을 되돌리기가 힘들다는 것이 중론이다.

즉, 위험인자 발현과 심혈관사건의 중간단계인 죽상동맥경화증을 사전에 차단하는 것이 심혈관질환 극복의 핵심열쇠인 셈이다. 또 이 죽상동맥경화증의 발현을 막기 위해서는 다발되는 위험인자들 간의 상호작용을 막는 것이 무엇보다 중요하다. 대사증후군을 구성하는 고혈당, 고혈압, 지질이상, 복부비만을 두고 하는 말이다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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