2014년 미국간학회(AASLD) 연례학술대회에서도 직접작용 항바이러스제(DAA)가 집중조명됐다. 차세대 DAA 약물들에 대해서는 유전자형, 초치료 여부, 간경변, 간이식 등 다양한 환자군을 대상으로 한 연구들이 발표된 가운데 새로운 DAA 약물의 가능성을 제시한 연구들도 선보였다.

UNITY-1 연구
UNITY-1 연구는 간경변이 없는 만성 HCV 유전자 1형 환자를 대상으로 다클라타스비르 + 아수나프레비르 + BMS-791325의 DAA 3제 고정용량 복합제(FDC)의 효과를 평가했다. NS5A 억제제인 다클라타스비르를 기본으로 NS3 단백분해효소 억제제인 아수나프레비르, 비뉴클레오시드 NS5B 중합효소 억제제인  BMS-791325를 한데 묶은 것이다.

UNIYT-1 연구 대상군은 간경변증이 없는 HCV 유전자 1형 환자 415명으로 이들은 초치료 환자와 치료경험군으로 구분돼 리바비린을 제외한 치료효과를 평가받았다. 남성과 여성의 비율은 58%, 26%였다. 유전자 1형 중 1a는 73%, 1b는 27%였다.

용량은 다클라타스비르 30mg + 아수나프레비르 200mg + BMS-791325 75mg이었고 1일 2회 12주간 투약했다. 연구의 주요 종료점은 12주째 지속바이러스반응률(SVR 12)이었다.

연구결과 3제 DAA는 치료경험이 없는 HCV 유전자 1형 환자(312명)에서 SVR 12 92%, 치료 경험이 있는 환자(103명)에서 89%를 보였다. 또한 전체 바이러스 반응이 실패로 판명된 경우는 전체 인원 가운데 34명(8%)이었다.

연구기간 동안 1명이 사망했지만 이는 약물과 관련이 없는 것으로 확인됐다. 더불어 7명이 중증 이상반응을 경험했지만 이들도 치료제와는 무관했으며 3명(＜1%)은 치료의 중단에 따른 것으로 보고됐다. 가장 빈번한 이상반응(전체 환자의 ＞10%)은 두통, 피로감, 설사, 오심 순이었다.

연구팀은 “이번 후기임상 결과 3개의 FDC DAA가 해당 환자에서 높은 SVR 12 도달과 내약성에서 합격점을 받았다”면서 “간경변이 없는 HCV 유전자 1형 환자에서 다클라타스비르 기반의 3제 DAA 병합요법은 항바이러스 효과와 안전성, 내약성 세 마리 토끼를 잡았다”고 말했다.

UNITY-2 연구
UNITY-2 연구에서는 대상성 간경변을 동반한 C형간염 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르 + BMS-791325 고정용량 경구용 복합제의 효과를 평가했다.

치료전략은 UNITY-1 연구와 마찬가지로 NS5A 억제제인 다클라타스비르와 NS3 프로테아제 억제제인 아수나프레비르, 그리고 비-뉴클레오시드 NS5B 억제제인 BMS-791325 고정용량 경구용 복합제였다.

총 202명을 모집했고 이들은 무작위로 다클라타스비르 30mg + 아수나프레비르 200mg + BMS-791325 75mg 복합제 및 리바비린 병용군 또는 복합제 + 위약군으로 분류돼 1일 2회 치료전략으로 12주간 치료받았다. 주요 임상 종료점은 12주째 지속적 바이러스반응률(SVR 12)이었고 초치료 환자와 치료경험자는 별도로 구분해서 평가했다. 환자들의 66%는 남성이었고 인터루킨-28B(rs1297860) CC 유전자형을 가지고 있는 이들은 27%였다. C형간염 유전자 1a형 환자는 74%, 유전자 1b형은 26%였다.

초치료 환자에서 SVR 12에 도달한 환자 비율은 복합제 + 위약군에서 93%, 복합제 + 라비비린군에서 98%로 나타났고 치료경험자에서는 각각 87%, 93%였다. 치료 후 재발률은 초치료 환자 중 복합제 + 위약군에서 7%, 복합제 + 리바비린군에서 0%였고 치료병력자에서는 각각 11%, 2%로 전반적으로 리바비린 추가군에서 낮은 비율을 보였다. 추가적으로 초치료 환자에서 치료 실패율은 모두 0%였고, 치료병력자에서는 각각 2%, 4%로 나타났다.

이에 연구 주요저자인 미국 듀크의대 A. Muir 교수는 “C형간염 유전자 1형 환자 중 대상성 간경변이 있는 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르 + BMS-791325 고정용량 DAA 복합제는 리바비린 추가 여부에 상관없이 높은 SVR 12를 보였다”며 다클라타스비르 기반 DAA 3제요법의 효과, 안전성, 내인성을 뒷받침해주고 있다고 강조했다.

한편 빈번하게 나타난 유해반응은 피로감, 두통, 오심, 설사, 불면증, 가려움증 등이었다. 또 리바비린 추가군에서는 치료로 인해 헤모글로빈 9g/dL 미만으로 감소된 환자는 5%였지만, 리바비린을 추가하지 않은 군에서는 보고되지 않았다.

레디파스비르 + 소포스부비르 고정용량 복합제
프랑스 성요셉병원 M. Bourliere 박사팀은 이전 프로테아제 억제제 기반 3제요법에 실패한 간경변 C형간염 환자를 대상으로 레디파스비르 + 소포스부비르 고정용량 복합제의 효과 및 안전성을 평가한 연구를 발표했다. 연구팀은 “간경변을 동반한 C형간염 환자들은 프로테아제 억제제 + 페그인터페론 + 리바비린 병용요법에 대해 낮은 효과와 안전성 프로파일을 보인다”며 새로운 치료전략이 시급한 환자군이라고 설명했다.

연구에서는 간경변 C형간염 환자들 중 지속바이러스반응(SVR)에 도달하지 못했고 이전 페그인터페론 + 리바비린 병용요법에 실패해 프로테아제 억제제를 추가한 병력이 있는 155명의 환자들을 대상으로 했다. 대상군의 평균 연령은 50세, 남성 74%, 인터루킨 28B 비-cc형 94%였다.

이중맹검으로 환자들을 레디파스비르 + 소포스부비르 + 리바비린 병용전략 12주군과 레디파스비르 + 소포스부비르 병용전략 24주군으로 분류해서 SVR 12를 평가한 결과 12주군에서는 96%, 24주군에서는 97%로 유의한 차이가 없었다. 양군 모두에서 치료를 중단한 이들은 없었고, 12주군에서만 리바비린 관련 빈혈증상이 보고됐다. 재발률도 각각 4%, 3%로 차이가 없었다.

이에 연구팀은 “레비파스비르 + 소포스부비르 + 리바비린 12주 요법과 리바비린을 포함하지 않은 24주 전략이 대상성 간경변을 동반한 C형간염 유전자 1형에서 동일한 수준의 높은 SVR을 보였고 내인성도 좋은 것으로 나타났다”며 “페그인터페론 + 리바비린 또는 프로테아제 억제제를 추가한 3제 병용요법에 실패한 환자들의 관리에 대한 대안이 될 수 있을 것”이라고 의미를 밝혔다.

ALLY-3 연구
다클라타스비르와 소포스부비르 병용 12주 요법의 효과를 제시한 연구도 발표됐다. 미국 플로리다대학 D. R. Nelson 교수팀이 발표한 ALLY-3 연구에서는 C형간염 유전자 3형 환자를 대상으로 기존 리바비린이 포함된 24주 경구용 요법과 리바비린을 배제해 치료기간을 단축시킨 다클라타스비르 + 소포스부비르 요법 간 효과 및 안전성을 평가했다.

연구에서는 초치료 환자의 치료경험자(이전 치료 실패환자 및 소포스부비르, 알리스포리비르 치료병력자 포함)로 구분해서 SVR 12를 평가했다.

연구는 오픈라벨로 진행됐고 12주간 1일 1회 다클라타스비르 60mg + 소포스부비르 400mg을 투여했다. 효과 종료점은 치료 후 4주째 지속바이러스반응률(SVR 4)이었고 안전성, 12주째 지속바이러스반응률(SVR 12)도 함께 평가했다.

152명의 환자를 모집한 가운데 101명은 초치료 환자였고, 51명은 치료경험자였다. 전체 환자들 중 21%가 간경변증이 있었고 치료경험군에서 비율이 더 높았다. 또 61%는 인터루킨 28B 비-cc형이었으며 71%는 HCV RNA 800KIU/mL 이상의 수치를 보였다. SVR 4를 평가한 결과 초치료군에서 91%, 치료경험군에서 86%로 나타났다. 단 치료종료 후 15명에서 재발경향을 보였는데 대부분 간경변증 환자였다.

유해반응으로는 두통(20%), 피로(18%), 오심(12%), 설사(9%) 등올 나타났지만 이로 인한 치료중단은 없었다. 또 중증 유해반응으로 위장관 출혈이 한 건 발생했지만, 치료와는 무관한 것으로 나타났다.

이에 연구팀은 “C형간염 유전자 3형 환자에서 리바비린을 뺀 다클라타스비르 + 소포스부비르 병용 12주 요법이 초치료 및 치료경험자 모두에서 높은 SVR 4를 보였고 안전성과 내인성에서도 좋은 결과를 보였다”고 정리했다.

HCV-TARGET
간이식 환자에 대한 DAA 전략의 효과를 평가한 연구도 발표됐다. 간이식 환자들이 페그인터페론 + 리바비린 병용요법의 효과가 낮게 나타나는 환자군에 대한 DAA 전략의 적용 가능성을 뒷받침해주고 있다는 점에서 의미가 있다는 평이다. 미국 콜럼비아대학 R. S. Brown 교수팀이 발표한 HCV-TARGET 연구는 종단 관찰연구로 인터페론을 포함하지 않은 DAA 전략의 SVR과 안전성 향상 여부를 평가했다.

이번 연구는 HCV-TARGET 컨소시엄에 등록된 환자 중 간이식 후 C형간염이 재발한 환자에서 DAA 치료전략을 통한 효과와 안전성을 평가했다. 2013년 12월~2014년 12월 206명의 환자들을 모집했고 189명이 치료를 시작했다. 환자들의 평균 연령은 60세였고 76%가 남성이었으며 54%가 간경변증이 있었다. 이전 치료에 실패한 이들도 57%였고 이들 중 6.3%는 페그인터페론 기반 3제요법에서 실패한 이들이었다. 유전자형 분류는 1형이 75%, 2형 9.5%, 3형 9.5%로 나타났다.

유전자형 및 치료전략별로 SVR 4을 평가한 결과 유전자 1형 대상 소포스부비르 + 페그인터페론+ 리바비린 병용군에서는 85.2%, 리바비린 + 소포스부비르 병용군은 22%, 소포스부비르 + 시메프레비르 병용군은 95.3%, 소포스부비르 + 시메프레비르 + 리바비린 병용군에서는 100%로 나타났다. 유전자 2형에서는 각각 0%, 36%, 0%, 0%로 나타났고, 유전자 3형에서는 3.7%, 34%, 0%, 0%로 나타나 유전자 1형에서 소포스부비르 + 시메프레비르 병용전략이 혜택을 보였다. 유해반응은 80%의 환자에서 보고됐지만 대부분 경증이었다. 단 유해반응으로 치료를 중단한 환자들은 3.5%였고 사망 3건도 포함됐다.

연구팀은 “간이식 후 소포스부비르 기반 전략은 전반적으로 69~88%의 SVR 4를 보였고 중증 유해반응도 적게 나타났고 치료를 중단한 이들도 많지 않았다”며 치료전략의 유용성을 강조했다.

C-SWIFT 연구
머크의 새로운 DAA 제제에 대한 주요 연구도 주요 이슈였다. C형간염 유전자 1형 초치료 환자에서 소포스부비르 + MK-5172(그라조프레비르) + MK-8742(엘바스비르) 병용요법의 4, 6, 8주 효과를 평가한 C-SWIFT 연구는 기존 치료전략보다 더 짧은 기간동안 시행했다는 점에서 관심을 보았다.

연구 주요저자인 미국 텍사스간연구소 E. Lawitz  박사는 “최근 DAA 병용전략 8~24주 효과의 안전성과 효과에 대해서는 다수의 연구들이 발표되고 있다. 연구들에서는 더 짧은 치료기간을 보일수록 순응도 개선을 통해 더 좋은 치료혜택을 보이는 것으로 보고되고 있다”며 연구의 배경을 밝혔다. .

연구에서는 C형간염 유전자 1형 초치료 환자에서 새로운 NS3/4A 프로테아제 억제제인 MK-5172와 NS5A 억제제인 MK-8742를 소포스부비르와 병용해 4, 6, 8주 효과를 평가했다.

모집 환자들 중 간경변이 없는 환자는 61명, 간경변 환자는 41명이었다. 간경변이 없는 환자들은 MK-5172 100mg + MK-8742 50mg + 소포스부비르 400mg 4주군과 6주군으로 무작위 분류됐고, 간경변 환자들은 6주군과 8주군으로 분류됐다. 총 102명의 환자들이 등록된 상태에서 유전자 1a형 환자는 82%, 남성은 64%였고 베이스라인에서 바이러스량은 6.45log10IU/mL 였다. 1차 종료점은 12주째 HCV RNA 15IU/mL 미만 반응률(SVR)이었다.

평가결과 대부분의 환자들은 치료종료 시점에 높은 바이러스 반응률을 보였고 치료종료 후에도 단기간 유지됐다. 단 치료 후 재발률에는 차이를 보였다.

간경변이 없는 환자의 SVR은 4주째 39%, 6주째 87%로 나타났고, 이는 치료종료 후 4, 8주째까지 유지됐다. 간경변 환자에서는 6주째 SVR은 80%, 8주째는 95%였다. 

치료기간 중 바이러스 돌파는 없었지만, 8주간 치료받은 환자에서는 1명, 6주간 치료받은 환자에서는 8명, 4주간 치료받은 환자에서는 19명에서 치료기간 후 재발했다.

연구팀은 “전반적으로 강력한 항바이러스제의 3제 병용전략이 간경변이 있는 환자를 포함한 C형간염 유전자 1형에서 6~8주로 치료기간을 단축시킬 수 있는 가능성을 제시했다”고 정리했다.

한편 연구팀은 치료기간 단축과 관련해 “C형간염 유전자형, 베이스라인 바이러스양, 인터루킨 28, 약물역동학 등이 영향을 미칠 수 있다”고 덧붙였다.

시메프레비르 + 소포스부비르 병용요법 안전성 평가
소포스부비르와 시메프레비르의 병용요법에 대한 승인 후 감시평가 결과도 발표됐다. 미국식품의약국(FDA) P. Mishra 박사는 “2014년 미국간학회(AASLD) 가이드라인에서는 만성 C형간염 유전자 1형 치료전략으로 리바비린 유무에 관계없이 소포스부비르 + 시메프레비르 병용 12주 요법을 권고한 가운데  NS3/4A 세린 프로테아제 억제제인 소포스부비르와 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제인 시메프레비르의 승인 후 유해반응 평가를 진행했다”고 밝혔다.

연구에서는 FDA 유해사건 보고시스템(FEARS)에서 2013년 12월~2014년 6월까지의 자료를 분석했다. 검색결과와 유해반응 평가에 기반해 예상 외의 유해반응과 다빈도의 유해반응에 대해서는 추가적인 분석을 진행했다.

분석결과 155건의 유해반응이 보고됐고 대상 환자들의 평균 연령은 59세였다. 분석된 유해반응 중 사망은 6건, 치명적 사건은 3건, 입원 33건, 장애 4건, 이외 수술적 중재술, 사망 예방, 입원 등이 필요한 중증 유해사건은 74건이었다. 단 대부분의 유해사건들은 처방 정보에 기재된 내용이었고 소포스부비르 + 시메프레비르 병용요법에 영향을 미칠 정도의 유해반응 증가는 없었다.

이에 Mishra 박사는 “FEARS의 6개월 자료를 검토한 결과 소포스부비르 + 시메프레비르 병용요법에 대해 잠재적인 안전성 문제는 없다”고 정리했다. 단 “FEARS가 수동적인 감시 시스템인 만큼 유해반응이 상대적으로 적게 보고되는(underreported) 가능성은 고려해야 한다”고 덧붙였다. 
 

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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