제2형 당뇨병 관리를 타깃으로 다양한 계열의 약물들이 효과와 안전성을 강조하고 있지만, 결과적으로 환자에게 적합한 치료전략을 선택하는 부분은 온전히 의사의 몫이 됐다. 즉 전반적인 약물의 특성에 대한 폭넓은 정보를 기반으로 최적의 선택을 해야 한다는 것이다. 이에 미국, 유럽, 국내 가이드라인에서는 의사들의 최적 치료전략 구성에 도움을 주고자 당뇨병 약물의 특징을 평가·비교한 표를 제공하고 있다. 단 각 가이드라인에서 치료전략들을 비교한 변별사항이 다르다는 점과 업데이트를 통해 최신 근거들의 내용을 반영하고 있다는 점은 눈여겨봐야 할 부분이다.

2015 ADA·EASD 고혈당 가이드라인<표1>
현재 가장 최신의 당뇨병 가이드라인은 올해 초 미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD)의 공동 가이드라인이다. 2012년판을 업데이트한 것으로 혈당강하제에 대한 작용기전, 1차적 작용기전, 혜택, 유해 영향, 비용 등에서 수정된 부분이 있다.

우선 가장 눈에 띄는 부분은 SGLT-2 억제제의 추가다. 이번 가이드라인 업데이트에서는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 3개의 약물을 제시했고 저혈당증 없이 모든 단계의 당뇨병 환자에게 혈당, 체중, 혈압 감소효과가 있다고 기술했다. 단 비뇨생식기 감염, 저혈압, 어지럼증, LDL-C 및 크레아티닌 수치 상승은 주의해야 할 부분으로 제시했다. 신약인 만큼 비용은 높은 것으로 평가됐다.

이와 함께 GLP-1 수용체 작용제에는 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드가, 인슐린 부분에는 기저(basal) 인슐린 아날로그인 디글루덱이 이름을 더했다. 한편 α-글루코시다제 억제제에서 보글리보스는 배제됐다. 추가적으로 인슐린 부분에서는 속효성(rapid acting) 아날로그, 단기 작용(short-acting), 중간 작용(intermediate-acting), 기저 인슐린 아날로그, 프리믹스로 작용 특징별로 구분했다는 점도 눈에 띈다.

작용기전, 혜택(advantage) 및 유해 영향(disadvantage) 등 세부적인 내용에서의 변화도 있다. 메트포르민은 밝혀지지 않은 추가적인 기전이 있을 수 있다는 가능성이 표기됐고  혜택 부분에서 체중감소가 없다는 내용은 삭제됐다.

티아졸리딘디온에서는 피오글리타존의 방광암 위험 우려 항목이 삭제된 반면, DPP-4 억제제에서 심부전 입원 위험, 면역매게 피부관련 영향에 관련된 내용이 추가됐고 기존 췌장염 가능성이 급성 췌장염으로 변경됐다는 점도 변화 중 하나다. 또 GLP-1 수용체 작용체에서는 일부 심혈관 보효효과가 있을 수 있다는 내용이 일부 심혈관 위험인자의 감소로 대체됐고, 잠재적인 β-세포량 및 기능 개선효과는 삭제됐다. 유해 영향 부분에서는 설사, 심박수 증가가 추가됐다.

인슐린의 경우 새로운 기전이 있을 수 있다는 가능성이 기재됐지만 환자들이 기피한다는 점이 유해 영향에 추가됐고, 가격에서 메글리티나이드와 티아졸리딘디온은 가격이 ‘높음’에서 각각 ‘중간’, ‘낮음’으로 변경됐다.

한편 EASD는 2013년에 유럽심장학회(ESC)와 함께 발표한 당뇨병·당뇨병 전단계·심혈관질환 가이드라인을 통해 당뇨병 약물들의 특성을 정리한 바 있다. 이 가이드라인에서는 SGLT-2 억제제를 포함해 각 약물들의 작용기전, 체중변화, 저혈당혈증 유무에 대해서만 간략하게 정리했다<표2>.

2013년 AACE 통합적 당뇨병 관리 알고리듬<표3>
미국임상내분비학회(AACE)는 2013년 통합적 당뇨병 관리 알고리듬(Comprehensive Diabetes Management Algorithm) 업데이트판을 통해 당뇨병 약물의 프로필을 정리해 제시하고 있다. 이 알고리듬 가이드라인은 2009년도판을 업데이트 한 것으로 큰 틀에서 혜택(benefit)과 위험(risk)으로 구분해 각 특성을 구분해 기술했던 부분을 저혈당혈증을 비롯해 체중 변화, 신장에의 영향, 위장관 증상 등 안전성에만 초점을 맞췄다. 이에 심부전 및 부종을 평가했던 항목은 만성 심부전과 심혈관질환으로 구분했고 약물 간 상호작용과 간부전 또는 젖산산증에 대한 항목은 삭제했다.

알고리듬에서 제시하고 있는 약물구분에도 변화가 보인다. AACE 알고리듬에도 SGLT-2 억제제가 추가됐다. SGLT-2 억제제는 저혈당혈증 위험도 없이 체중 감소효과를 기대할 수 있고 위장관질환, 심부전 및 심혈관질환 위험도는 중립인 약물로 정리됐다. 단 비뇨생식기 감염에는 주의가 필요하고 골량손실에 대해서는 확인되지 않았다는 내용이 단서조항으로 붙었다.

프로락틴 억제제인 브로모크립틴은 비교적 무난한 약물 프로파일을 보였다. 저혈당혈증, 체중, 신장에의 영향, 위장관증상, 만성 심부전, 골량에 중립적인 영향을 보이면서 심혈관질환에는 안전한 약물로 기술됐다.

세부적인 내용도 다수 업데이트됐다. 메트포르민의 경우 기존 체중에 혜택이 있었다고 표기한 내용을 약간 감소가 있다는 내용으로 전환했고, 만성 심부전은 기존 주의를 요한다는 내용에서 중립으로 개정됐다. 신장 관련 안전성에서는 신장 기능부전 환자에서의 위험도가 높다는 내용도 만성 신장질환 stage 3b, 4, 5일 경우 금기사항이라고 명확하게 표현했다.

특히 신장 관련 안전성은 다른 약물에서도 수정된 부분이 다수 눈에 띈다. DPP-4 억제제는 용량감소를 권고한 내용에서 필요할 경우 용량조절이 필요하다는 내용으로 수정됐으며 리나글립틴은 예외 약물로 꼽았다.
GLP-1 수용체 작용제의 경우 기존 중등도 위험에서 크레아티닌 청소율 30mL/min 미만인 환자에서 엑세나타이드가 금기라는 내용으로, 티아졸리딘디온은 신장 관련 위험도가 경증으로 표기됐던 부분이 체액저류의 악화를 유발할 수 있다는 내용으로 개정됐다.  

이외 콜레세브이람(colecevelam)은 기존 중등도 위장관증상에서 경증으로 완화됐고, 설포닐우레아 및 글리나이드는 체중증가와 함께 신장 기능부전이 있을 경우 저혈당혈증 위험도가 높은 것으로 정리됐다.
인슐린은 체중이 경증~중등증 체중증가에서 체중증가로 확정돼 정리됐고 신장 기능이 좋지 않을 경우에 저혈당혈증 위험도와 함께 체액저류가 있을 수 있다는 점이 명시됐다.

2013 KDA 당뇨병 진료지침 업데이트<표4>
대한당뇨병학회(KDA)는 2013년 진료지침 업데이트를 통해 경구혈당강하제와 GLP-1 수용체 작용제에 대한 작용기전, 효과, 부작용, 주의점 등에 대한 내용을 정리해 제시한 바 있다. 2011년판을 업데이트 한 내용으로 기존 진료지침 대비 약물의 체중증가, 약물 단독 사용으로 인한 저혈당혈증 위험도, 가격부분에 대한 평가기준이 더해졌다. SGLT-2 억제제 등 새로운 계열이 추가된 내용은 없지만, DPP-4 억제제 약물에 삭사글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴, 알로글립틴이 추가됐다.

GLP-1 수용체 작용제 부분에서는 작용기전 부분에 식후 고혈당 개선, 피하주사로 식사와 무관하게 1일 1~2회 또는 1주 1회 투여한다는 내용이 더해졌고, 당화혈색소 감소효과도 기존 0.5~1%에서 0.8~1.5%로 상향조정돼 반영됐다. 단 주의점 부분에는 중증 간손상, 심부전, 신장애, 췌장염 위험도 증가에 대한 부분과 갑상선 수질암 가족력 및 과거력에는 금기라는 내용과 염증성 장질환 또는 당뇨병성 위마비도 주의해야 한다는 내용도 더해졌다. 한편 티아졸리딘디온에서는 방광암 투여금지, DPP-4 억제제에는 췌장염 위험 내용이 추가적으로 기술됐다.

KDA는 SGLT-2 억제제를 포함해 2013년 진료지침 이후 제시된 최신의 근거들을 추가 반영한 진료지침을 올 가을에 발표할 예정이다.

당뇨병 환자에서 체중감소는 주요한 관리전략으로 간주되고 있다. 미국, 유럽, 국내 당뇨병 가이드라인의 당뇨병 약물 특장점 평가에 체중에 대한 영향을 공통적으로 평가하고 있다는 점은 체중관리의 높은 비중을 대변해주고 있다. 이런 상황에서 최근 발표된 미국내분비학회(ENDO)의 비만 약물치료 가이드라인(J Clin Endocrinol Metab, 2015;100:342-362)에서는 비만 또는 과체중 제2형 당뇨병 환자의 관리에 혈당과 함께 체중관리 혜택이 있는 약물을 별도로 정리해 제시하고 있어 관심을 모으고 있다.

ENDO 가이드라인에서는 “비만과 제2형 당뇨병이 동반된 환자는 체중감소와 혈당관리가 동시에 필요하다”며 이 환자군에게 체중감량 효과가 있는 약물의 선택이 필요하다는 점을 강조했다.

이의 근거로 대부분의 당뇨병 환자들이 치료와 관련된 체중증가를 경험하고 인슐린, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리나이드 계열 약물로 치료를 시작할 경우 3~6개월 10kg까지 증가한다는 점을 제시했다.

가이드라인에서 혈당·체중 두 마리의 토끼를 잡을 수 있는 약물로 메트포르민, GLP-1 수용체 작용제, 그리고 새로운 계열의 약물로 각광을 받고 있는 SGLT-2 억제제를 꼽았다.

메트포르민은 다양한 기전을 통해 체중감소 효과를 보였고, GLP-1 수용체 작용제도 임상시험을 통해 체중감소 효과를 입증했다. 메트포르민의 경우  Diabetes Prevention Program에서 2.1kg의 체중감량 효과를 보였고(위약군 -0.1kg), GLP-1 수용체 작용제 중 엑세나타이드는 시타글립틴, 인슐린과 비교한 연구에서 유의한 체중감량 효과를 보였다(-3kg vs -1.1kg vs +0.6kg). 또다른 GLP-1 수용체 작용제인 리라글루타이드도 글리메피라이드와 비교한 연구에서 유의한 혈당강하 효과와 함께 체중감소를 보인 바 있다(1.2mg군 -2kg, 1.8mg군 -2.45kg).

SGLT-2 억제제는 대부분의 연구에서 1~3kg 정도의 체중감량 효과를 보였다. 다파글리플로진은 위약군과 비교한 연구에서 평균 2.06% 감소시킨 것으로 나타났다.

이와 함께 “인슐린 치료를 받는 당뇨병 환자에서 운동으로 인한 저혈당혈증 발생도 주의해야 하는 주요한 위험인자로 꼽히는 가운데 메트포르민, 인크레틴 기반 약물, SGLT-2 억제제는 운동으로 인한 당뇨병 환자의 위험도를 낮춰줄 수 있는 전략이 될 수 있다”고 덧붙였다.

한편 가이드라인에서는 프람린타이드도 포만감의 증가와 음식 섭취량의 감소를 통해 체중감소를 기대할 수 있고 DPP-4 억제제와 α-글루코시다제 억제제는 체중에 중립적인 영향을 미치거나 소폭의 체중감소를 기대할 수 있는 약물로 정리했다.

또 인슐린 요법이 필요한 비만한 제2형 당뇨병 환자에서는 인슐린으로 인한 체중증가를 완화할 수 있도록 메트포르민, 프람린타이드, GLP-1 수용체 작용제 중 한가지 이상을 투여해야 한다고 권고했다. 여기에 더해 인슐린 요법도 프리믹스 인슐린이나 인슐린 병용요법을 사용하기에 앞서 기저 인슐린을 우선적으로 사용하는 방향을 고려해야 한다고 언급했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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