2013년 개정·발표된 뇌졸중임상연구센터의 진료지침은 뇌졸중 1차예방을 위한 항혈전 치료전략에 있어 2014년 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)의 뇌졸중 가이드라인과 거의 차이를 보이지 않는다. 뇌졸중 1차예방을 위한 항혈전치료에서 아스피린이 독보적인 위치를 고수하고 있기 때문이다. 다만 우리나라 지침은 서양인에 비해 높은 뇌출혈 위험을 고려해 아스피린 적용 시 위험 대비 혜택을 신중히 검토하도록 주의를 더 요구하고 있다.

뇌졸중 1차예방 위한 항혈소판요법 권고안
- 심뇌혈관질환 발생 고위험군(10년 심뇌혈관질환 위험도 6~10%)으로 주요출혈 부작용 위험에 비해 예방효과의 이득이 높은 것으로 판단되는 경우 전체 심뇌혈관질환 예방을 위해 저용량 아스피린(1일 1회 75~325mg)의 사용이 추천된다. (권고수준 Ia, 근거수준 A)
- 당뇨병 또는 말초동맥질환만 있는 경우 아스피린은 전체 심뇌혈관질환, 허혈성 심장질환, 뇌졸중의 1차예방에 유용하지 않다. (Ia, A)
- 남성의 경우 아스피린은 허혈성 뇌졸중 1차예방을 위해 추천되지 않으나, 허혈성 심장질환의 1차예방을 위해서는 추천될 수 있다. (Ia, A)
- 여성의 경우 아스피린은 허혈성 뇌졸중 1차예방을 위해 추천될 수 있으나, 허혈성 심장질환의 1차예방을 위해서는 추천되지 않는다. (Ia, A)
- 장기간의 정기적인 아스피린 복용은 뇌출혈을 포함한 출혈 부작용의 위험을 유의하게 증사시키므로, 각 환자마다 예방효과의 이득과 출혈 부작용의 위험성을 신중히 검토해야 한다(Ia, A). 특히 우리나라의 경우 서양인에 비해 상대적으로 뇌출혈의 발생률이 높은 점을 고려하는 것이 필요하다.

뇌졸중 2차예방을 위한 항혈전 치료전략에서 미국과 비교해 우리나라 지침의 큰 차이는 실로스타졸이 항혈소판제 단독요법의 1차선택으로 권고됐다는 것이다. 기존에는 실로스타졸이 트리플루잘과 함께 아스피린이나 클로피도그렐을 사용하기 어려운 경우에 고려하도록 하는 2차선택이었으나, 2012년 개정을 통해 2013년판 지침에 1차선택으로 권장됐다.

또한 뇌출혈을 포함한 심각한 출혈위험이 있는 환자에서 트리플루잘만 추천되던 것에 실로스타졸이 추가적으로 권고됐다. 2014년 AHA·ASA 뇌졸중 가이드라인은 2차예방 항혈전치료 전략에 아스피린 단독, 아스피린 + 서방형 디피리다몰 병용, 클로피도그렐 단독요법만을 1차선택으로 언급하고 있다.

실로스타졸은 일련의 연구에서 출혈성 뇌졸중과 여타 출혈 합병증 위험감소가 아스피린보다 우수한 것으로 보고되면서 뇌출혈 등 심각한 출혈위험이 있는 환자에서 트리플루잘과 함께 새롭게 권고됐다.

뇌졸중 2차예방 위한 항혈소판요법 권고안
△아스피린
- 심장탓 뇌색전증을 제외한 뇌경색과 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자들은 허혈증상 재발방지를 위해 하루 50~300mg의 아스피린을 사용할 수 있다. (Ia, A)

△티에노피리딘계
- 클로피도그렐 단독투여는 아스피린 단독, 또는 아스피린과 서방형 디피리다몰의 복합투여와 함께 비심장탓 허혈성 뇌졸중 환자의 1차선택 약제로 사용할 수 있다. (Ia, A)
- 아스피린에 과민증이 있는 환자에게는 클로피도그렐 등 다른 항혈소판제가 권장된다. (Ib, A)
- 티클로디핀은 아스피린과 비교했을 때 뇌졸중의 2차예방에 도움을 줄 수 있다. 하지만 호중구감소증 등의 위험이 있으므로 투약 시 주의가 필요하다. (Ib, A)

△기타 항혈소판제
- 실로스타졸 단독치료는 비심장탓 뇌졸중 환자, 특히 열공성 뇌경색 환자에서 뇌졸중의 2차예방에 사용할 수 있다. (Ia, A, 신설)
- 저용량의 아스피린과 서방형 디피리다몰을 함께 사용하는 것은 뇌졸중의 2차예방을 위한 초기치료로 사용할 수 있다. (Ib, A)
- 트리플루잘은 아스피린이나 클로피도그렐을 사용하기 어려운 경우에 뇌졸중의 2차예방 목적으로 고려될 수 있다. (Ib, A, 수정)
- 뇌출혈을 포함한 심각한 출혈의 위험이 있는 환자에게 항혈소판제 치료가 필요할 때, 실로스타졸 또는 트리플루잘은 뇌졸중의 2차예방을 위해서 추천될 수 있다.(Ib, A)

이처럼 실로스타졸을 뇌졸중 예방전략의 1차선택으로 권고하는 데는 CSPS 2 연구가 근거로 작용한다. ‘실로스타졸의 뇌졸중 2차예방: 아스피린 대조군·이중맹검·무작위 방식의 비열등성 검증 임상연구’ 제목의 연구로 Lancet Neurology 2010;9:959-968에 발표됐다. 항혈소판제 실로스타졸은 위약과 비교해 뇌졸중 재발 예방효과를 입증받은 바 있다. 연구팀은 뇌졸중 예방에 있어 실로스타졸과 아스피린의 효과를 비교했는데, 비심인성 허혈성 뇌졸중 환자에서 두 항혈소판제의 효과와 안전성을 직접 비교한 것이다.

일본 내 28개 의료기관에서 적어도 시험시작 26주 전에 뇌경색을 경험한 20~79세 연령대의 환자들이 모집됐다. 환자들은 실로스타졸(1일 2회 100mg, 1337명) 또는 아스피린(1일 1회 81mg, 1335명) 그룹으로 무작위 배정돼 1~5년까지의 치료·관찰이 진행됐다. 1차 종료점은 뇌졸중 발생으로 정의했으며, 평균관찰 기간은 29개월이었다. 안전성과 관련해서는 뇌출혈·지주막하출혈·입원을 요하는 출혈을 평가했다. 뇌졸중 2차예방에 있어 실로스타졸이 아스피린의 효과에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이 목적이었던 만큼, 실로스타졸군의 뇌졸중 위험비(hazard ratio)가 1.33을 넘지 않으면 비열등성(non-inferiority) 기준을 만족시키는 것으로 사전규정했다.

연구종료 시점에서 실로스타졸군의 연간 뇌졸중 발생빈도는 2.76%(82명)로 아스피린군(3.71%, 119명)과 유의한 차이를 보였다. 실로스타졸군의 위험비는 0.743(P=0.0357)으로 애초의 목적이었던 비열등 기준의 만족은 물론, 아스피린과 비교해 우수한 효과를 나타냈다. 안전성 기준이었던 출혈 역시 실로스타졸군 0.77%(23명) 대 아스피린군 1.78%(57명)로 두 그룹이 유의한 차이를 나타냈다(P=0.0004). 두통, 설사, 심계항진증, 어지러움증, 빈맥 등의 부작용은 실로스타졸군에서 보다 빈번했다.

연구팀은 “실로스타졸이 아스피린과 비교해 출혈위험을 늘리지 않는 상태에서 허혈성 뇌졸중 후 뇌졸중 재발의 예방효과가 열등하지 않고, 우수한 것으로 나타났다”고 밝혔다. 또한 이를 토대로 “비심인성 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 예방을 목적으로 실로스타졸을 사용할 수 있을 것”이라고 임상적용을 권고했다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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