대한골다공증학회가 올해 3월 진료지침을 발표했다. 골다공증학회에서 처음으로 ‘진료지침’의 형태를 갖춰 정리한 것으로 국내상황에 초점을 맞춘 내용을 담았다. 이번 진료지침에서 강조하고 있는 내용은 환자군의 분류다. 기존 골다공증 분류에서 제시하고 있는 중증에서 한 단계 더 나아가 국내 고령화가 가속화되고 있는 현실을 반영해 진행된(advanced) 중증 골다공증을 새롭게 정의했다. 또 골감소증에 대한 내용을 함께 다루고 있다. 

중증 골다공증
이번 진료지침의 핵심은 진행된 중증 골다공증은 중증 골다공증보다 심각한 다발성 골절 및 골절 고위험군에 대한 내용이다.

중증 골다공증의 분류는 세계보건기구(WHO)의 정의를 인용했다. 진료지침에서는 중증 골다공증을 T-score -2.5 이하면서 골다공증성 골절을 1개 이상 동반한 경우로 정의했다.

학회는 여기에 더해 사회의 고령화에 따라 다발성 골절 등 보다 심각한 골절환자가 증가되고 있다는 점을 지적했다. 이에 진행된 중증 골다공증은 65세 이상이면서 T-score -2.5 이하, 골다공증성 골절 2개 이상으로 정의했다. 이 환자군에 대한 큰 범위의 치료전략은 골절 후 합병증 및 사망 예방으로, 진료지침에서는 발생 부위와 적응증에 따라 골절고정(수술)이 필요한 경우 가능한 조기에 사망 또는 내과적 합병증(폐색전증, 폐렴, 요로감염, 욕창 등)의 발생을 예방하기 위한 전략을 시행토록 권고했다.

약물치료는 골다공증 약제의 복용 경험이 없는 경우 일반적 원칙에 따라 비스포스포네이트, 선택적 여성호르몬 수용체 조절제, RANKL 단일클론항체, 부갑상선호르몬 등의 치료제를 권고하고 있지만, 진행된 중증 골다공증의 경우나 기존의 약물치료에 반응이 불충분한 경우는 골형성촉진제(부갑상선 호르몬) 또는 보다 효과적인 골흡수억제제(RANKL 단일클론항체, 비스포스포네이트)를 사용토록 했다.

골감소증 관리
골감소증에 대한 부분도 별도로 정리했다. 골감소증은 골밀도 검사상 T-score -2.5 ~ -1.0으로 정의했고, 골감소증 환자에서는 WHO 10년 내 골절 위험도 평가도구인 FRAX를 포함 추가적인 위험인자를 함께 평가해 골절 고위험군을 감별할 것을 주문했다. 평가결과 골절 고위험군에게는 약물치료를 고려하도록 했다. 추가적으로 골절 고위험군의 경우는 척추골절 여부를 확인하기 위해 영상의학적 검사를 시행할 수 있고, 골다공증으로의 이환 확인을 위해 정기적인 골밀도 추적검사를 권고했다.

약물치료
약물치료 부분은 아직 관련 학회 및 전문가들의 중지를 모으는 과정으로 이번 진료지침에서는 세부적인 내용보다 큰 범위의 기준에 대해 기술하고 있다.

진료지침에서는 골다공증성 대퇴골절 및 척추골절(임상적 및 영상의학적 골절 모두 포함)이 있는 경우, T-score로 골밀도검사(Lumbar Spine, Femur Neck, Total Hip)를 시행해 -2.5 이하인 경우, T-score -2.5 초과 ~ -1 이하면서 상완골, 요골, 골반골, 늑골 등에 골다공증성 골절이 있는 경우, 골절 위험이 증가하는 2차성 원인이 있는 경우, WHO의 FRAX 3% 이상 또는 주요 부위(척추, 대퇴골, 손목, 상완골 등) 골다공증 위험도 20% 이상일 때 약물치료를 시행할 것을 권고했다.

사용가능한 약물은 미국식품의약국(FDA)에서도 승인받은 약물들로, 진료지침에서는 비스포스포네이트, 선택적여성호르몬수용체조절제(SERM), 부갑상선호르몬(PTH), RANKL 단일클론항체, 여성호르몬(에스트로겐), 티볼론(Tibolone), 조직선택적여성호르몬복합제(TSEC), 활성형 비타민 D, 비타민 K2를 제시했다.

생활관리
예방 측면에서 일상생활에서의 권고사항도 제시하고 있다. 주요 내용은 칼슘, 비타민 D, 일반 영양, 금연·절주, 운동, 낙상예방에 관련된 것으로 권고사항은 다음과 같다.

- 칼슘이 풍부한 음식 섭취를 권고하고, 식품으로 섭취가 불충분할 경우에는 보조제를 사용할 수 있다. 1일 섭취 권장량은 폐경전 여성 및 50세 이전 남성 800~1000mg, 폐경 후 여성 및 50세 이상 남성은 1000~1200mg이다.
- 비타민 D 보조제는 1일 800IU를 권고한다.
- 카페인 음료 섭취는 줄이고 음식은 싱겁게 먹는다.
- 과도한 음주는 제한하고 흡연자는 금연토록 한다.
- 골다공증 예방과 치료를 목적으로 운동은 반드시 시행한다. 운동은 유산소 운동 외에도 체중부하 운동, 근력 운동, 안전성 운동도 함께 시행토록 한다.
- 낙상 예방을 위해 운동과 함께 동반질환 치료, 낙상 유발 환경 개선 등도 고려토록 한다.

대한골다공증학회는 진료지침을 통해 골다공증 환자의 한국형 분류을 제시했고 이와 동시에 국내 치료전략에 대한 컨센서스를 모으는 과정을 진행하고 있다. 아직 약물치료 부분이 구체적으로 정리되지 않은 이유다. 이에 국내 진료지침에도 반영될 것으로 전망되는 2014년 미국립골다공증재단(NOF) 가이드라인의 약물치료 부분을 정리했다.

NOF 가이드라인에서는 골밀도(T-score)와 골절 위험도를 평가한 결과에 따라 약물치료를 시행할 것을 권고했다. 큰 틀에서는 폐경여성 및 50세 이상 남성 중 골량이 감소된 이들에게 약물치료를 시행할 경우 골절 위험도를 감소시킬 수 있다는 점이 골자다.

세부적인 기준으로는 △골밀도에 상관없이 둔부 또는 척추골절이 있는 경우 △대퇴경골, 둔부, 요추 T-score -2.5점 이하 △대퇴경골 또는 요추 T-score -1.0~-2.5점·10년 둔부 골절 위험도 3% 이상·WHO 기준 주요 골절 위험도 20% 이상인 경우로 제시했다.

사용 가능한 치료약물은 FDA에서 승인받은 약물들로, 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로닉산), 칼시토닌, 에스트로겐 작용제/길항제(랄록시펜), 에스트로겐 ± 호르몬치료, 조직선택적에스트로겐복합제(결합형 에스트로겐 + 바제독시펜), 부갑상선 호르몬 1-34(테리파라타이드), RANKL 단일클론항체(데노수맙) 등이 있다.

비스포스포네이트 제제
비스포스포네이트 제제 중 알렌드로네이트(제품명 포사맥스, 포사맥스 플러스 D)는 예방목적으로는 1일 1회 5mg, 1주 1회 35mg, 치료목적으로는 1일 1회 10mg, 1주 1회 70mg(포사맥스), 1주 1회 70mg + 비타민 D3 2800IU 또는 5600IU (포사맥스 플러스 D) 용량이 승인받았다. 이반드로네이트(제품명 보니바)는 폐경여성 골다공증 치료목적으로 1개월 1회 150mg 경구 + 3개월마다 3mg 정맥투여 전략으로 사용되고, 경구용 투여전략의 경우 페경 골다공증 예방 목적의 적응증도 가지고 있다. 이반드로네이트는 3년 이상 투여했을 때 척추골절 발생률을 50% 감소시켰지만 척추 외 골절 위험도는 감소시키지 않는 것으로 나타났다.

리세드로네이트(제품명 악토넬, 아텔비아)는 폐경여성 골다공증의 예방 및 치료목적으로 1일 1회 5mg, 1주 1회 35mg, 1주 1회 35mg 서방정, 1주 1회 35mg + 500mg 칼슘 카보네이트, 매달 2일 연속 75mg, 1개월 1회 150mg 용량으로 승인받았다. 이와 함께 리세드로네이트는 남성의 골량증가, 남성의 골다공증 예방 및 치료에도 사용할 수 있다. 관련 근거들에서 리세드로네이트는 척추골절 발생률을 41~49%, 비척추골절 발생률을 36% 감소시켰다.

졸레드로닉산(제품명 리클라스트)은 폐경여성의 골다공증 예방 목적으로 2년에 1회, 치료목적으로 1년 1회 15분 이상 5mg 정맥투여한다. 또 남성 골다공증 환자의 골량 개선, 12개월 이상 글루코코르티코이드 치료를 받은 남성과 여성의 골다공증 예방과 치료에도 사용할 수 있다. 졸레드로닉산은 관련 임상시험에서 3년 동안 골다공증 환자의 척추골절 발생률을 70%, 둔부골절은 41%, 비척추골절은 25% 감소시켰다. 가이드라인에서는 알렌드로네이트, 리세트로네이트, 이반드로네이트는 오전 공복에 물(8온스)과 함께 복용해야 하고, 리세트로네이트 서방정의 경우는 아침식사 후 물과 함께 복용해야 한다고 강조했다.

모든 비스포스포네이트 제제의 부작용으로는 위장관질환이 꼽혔고, 신장에 영향을 주기 때문에 사구체여과율 30~35mg/min 미만인 이들에게는 금기사항이라는 단서가 달렸다.

칼시토닌
칼시토닌(제품명 미아칼신, 포르티칼)은 폐경이 5년 이상 지난 골다공증의 치료에 다른 대체 치료제가 없을 때 사용한다. 관련 임상에서 척추 골절 병력 환자의 척추골절 발생률을 30% 감소시켰지만, 척추 외 골절 위험도 감소효과는 입증하지 못했다. 약물은 1일 1회 비강 스프레이로 투여한다. 단 가이드라인에서는 칼시토닌의 암발생 위험도에 대해서는 주의해야 한다고 부연했다. FDA의 장기간 시판 후 연구에서는 칼시토닌이 암 위험도를 소폭 높이는 것으로 나타났고, 21개 무작위대조군임상을 메타분석한 결과에서도 칼시토닌군 4.1%, 위약군 2.9%로 암발생 위험도를 높였다.

에스트로겐 호르몬요법
에스트로겐/호르몬요법(제품명 클리마라, 에스트레이스, 에스트라덤, 에스트라탭, 오젠, 프리마린, 비벨/악티벨라, 펨에이치알티, 프렘페이즈, 프렘프로)은 골다공증 예방, 혈관운동증상 및 질위축 완화에 승인됐다. 자궁절제술을 받지 않은 여성 중 호르몬요법이 필요한 이들에게는 자궁내벽의 보호를 위해 프로게스틴을 함께 투여한다.

WHI 연구에서는 호르몬요법 시행 5년째 척추 및 둔부골절 위험도가 34% 감소했고, 골다공증성 골절 위험도도 23% 감소된 것으로 나타났다. 단 가이드라인에서는 WHI 연구에서의 안전성 결과를 언급하며 에스트로겐/호르몬요법은 최저 효과 용량으로 단기간 중증 폐경 증상 치료 목적으로 투여하고, 폐경 후 초기에 투여할 것을 권고했다. 이와 함께 골다공증 예방을 위해 에스트로겐/호르몬요법을 시행하기에 앞서 FDA에서 승인받은 에스트로겐 외 치료전략을 고려해야 한다는 점도 덧붙였다.

에스트로겐 작용제/길항제(SERM)
SERM 제제는 랄록시펜(제품명 에비스타)만 승인돼 있다. 폐경여성의 골다공증 예방 및 치료에 적용되고, 주요 근거에서는 3년간 척추골절 병력이 있는 환자의 척추골절 재발 위험도를 30%, 척추골절 병력이 없는 환자의 위험도를 55% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 비척추골절 위험도 감소효과에 대해서는 효과를 보이지 않았다.

한편 가이드라인에서는 랄록시펜이 골다공증 폐경여성의 침윤성 유방암 위험도 감소에도 효과를 보였지만, 관상동맥질환 위험도에는 영향을 미치지 않았고 에스트로겐과 비슷한 정도의 심부정맥혈전증 위험도를 보였다고 덧붙였다.

조직선택적 에스트로겐 복합제
(결합형 에스트로겐/바제독시펜)
결합형 에스트로겐/바제독시펜(CE/BZA, 제품명 듀아비브)은 폐경과 관련된 중증도~중증 안면홍조증(혈관운동증상)과 폐경 후 골다공증 예방 적응증을 승인받았다. 승인용량은 CE 0.45mg, 바제독시펜 20mg으로 1일 1회 투여한다. 바제독시펜은 자궁내막증식증 위험도를 낮춰주기 때문에 CE/BZA를 투여받는 환자에게 프로게스틴을 투여할 필요는 없다. 또 CE/BZA 복합제는 12개월째 위약군 대비 평균 척추 골밀도를 유의하게 증가시켰다.

부갑상선 호르몬
부갑상선 호르몬 제제인 테리파라타이드(제품명 포르테오)는 경피 투여전략으로 1일 20μg 용량으로 폐경여성과 골절 위험도가 높은 골다공증 남성 환자의 치료에 승인받았다. 테리파라타이드는 지속된 전신 글루코코르티코이드 치료로 인해 골절 위험도가 높아진 골다공증 환자의 치료에도 적용된다. 연구에서는 골다공증 환자에게 18개월 투여한 결과 척추골절 위험도를 65%, 비척추골절 위험도를 53% 감소시킨 것으로 나타났다. 단 동물실험 결과를 근거로 골육종, 골전이, 고칼슘혈증, 근육종양 병력 환자에게는 투여하지 않도록 했다.

RANKL 단일클론항체
RANKL 단일클론항체로 승인받은 약물은 데노수맙(제품명 프로리아)으로 골절 위험도가 높은 폐경 여성의 골다공증 치료 적응증을 가지고 있다. 6개월마다 경피로 60mg 투여하는 전략으로 관련 임상시험에서 3년간 투여한 결과 척추골절 발생률은 68%, 둔부골절은 40%, 비척추골절은 20% 감소한 것으로 나타났다. 이와 함께 데노수맙은 골절 고위험 남성환자의 골량증가, 유방암 환자의 골손실 치료, 골절 위험도가 높은 전립선암 환자 중 고나다트로핀-감소 호르몬 치료를 받고 있는 이들의 골손실 치료에도 적용된다. 부작용으로는 저칼슘혈증, 피부감염 등이 나타났다.
 

한편 대한골대사학회는 2013년 진료지침을 발표한 바 있다. 대한골대사학회 진료지침에서는 데노수맙까지 포함, 국내에서 사용가능한 약물들에 대한 근거를  정리했다.

여성호르몬요법
여성호르몬요법은 에스트로겐 단독요법과 프로게스토겐 병용요법으로 분류했다. 자궁이 없는 경우 단독요법을, 자궁이 있는 경우 병용요법을 사용한다. 투여기간을 제한할 필요는 없고, 골다공증 예방과 치료가 필요한 초기 폐경여성에서 1차 치료제로 적용이 가능하다.

티볼론
티볼론에 대해서는 STEAR(Selective  Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계열 약제로 투여 후 에스트로겐 대사물(3α-OH metabolite, 3β-OH metabolite)과 프로게스토겐, 안드로겐 대사물인 Δ4 케토이성체로 전환된다. 에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐의 효과가 있고, 조직선택적으로 작용해 안면홍조, 수면장애, 야간발한 등 폐경 증상 완화에 효과적이라고 설명했다. 하지만 골밀도 증가와 척추 및 비척추골절의 위험도를 감소시켰지만, 뇌졸중 발생 증가를 고려해 전반적인 위험 대비 혜택을 평가할 필요가 있다고 덧붙였다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)
SERM 제제는 트라이페닐에닐렌, 벤조티오펜, 나프탈렌, 벤조피란, 인돌 계열로 구분된다. 진료지침에서 사용가능한 약물 중 랄록시펜은 에스트로겐과 유사하게 작용해 골질을 향상시키고, 자궁내막과 유방을 자극하지 않는다. 또 유방암 발생 위험도 감소시킨다. 하지만 심뇌혈관질환의 위험 감소에 대해서는 근거가 필요한 상황이다.

바제독시펜도 골밀도 증가, 골절 예방 등의 효과를 보인 것으로 나타났고, 에스트로겐과의 복합제(TSEC)도 사용가능한 치료전략으로 제시됐다. 특히 TSEC는 SMART-1, SMART-5 연구에서 LDL-C 감소, HDL-C 증가, 골밀도 증가 등의 혜택을 보였다.

칼시토닌
칼시토닌은 PROOF로 척추골절의 위험도는 유의하게 감소했지만, 비척추골절 위험도는 감소하지 않은 것으로 보고됐다. 게다가 최근 장기간 사용시 암 발생이 증가한다는 보고가 있어 앞으로 골다공증 치료약제로 사용될 수 없을 것으로 전망했다.

부갑상선 호르몬(PTH)
PTH는 임상에서 사용가능한 유일한 골형성촉진제로 1일 1회 피하주사한다. 진료지침에서는 중증 골다공증 환자에게 적용할 수 있고, 골흡수억제제 치료에도 골절이 계속 발생하거나 골흡수 억제제의 투여가 어렵거나 금기인 경우에도 사용할 수 있다고 정리했다.
 

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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