만성폐쇄성폐질환(COPD)은 현재 세계적인 유병률과 사망률 모두 높은 것으로 나타나고 있다. 세계보건기구(WHO)는 2030년에는 COPD가 제3위의 사인이 될 것으로 예상했다. 대한결핵및호흡기학회는 2014년 진료지침에서 사회 고령화로 인해 COPD가 지속적으로 증가할 것이라는 전망을 제시하기도 했다. 특히 지속적으로 진행하는 질환이라는 점에서 새로운 환자가 발생하는 동시에 전반적인 환자들의 중증도도 심해진다는 지적이다.

다행인 점은 COPD가 예방과 관리가 가능하다는 것이다. COPD 관리전략은 기관지확장제인 지속성 베타-2 작용제(LABA), 지속성 항콜린제(LAMA), 항염증제인 흡입 코르티코스테로이드(ICS)의 조합으로 구성된다. LAMA는 무스칼린 수용체의 아세틸콜린의 활동을 억제하고, LABA는 베타-2 아드레날린 수용체의 자극을 통해 cAMP를 강화하는 기전이다. ICS는 급성 악화 병력이 있는 환자의 악화 예방을 위해 사용된다.

LABA + LAMA 병용요법은 GOLD 가이드라인에서는 C·D군, 국내 진료지침에서는 다군에게 적용하도록 권고하고 있다. 하지만 악화 위험도가 낮지만 증상이 심하며 폐기능이 어느 정도 높은 것으로 나타나는 B군, 나군 환자의 추가치료 전략으로도 LABA + LAMA 병용요법이 제시되고 있다.

LABA, LAMA가 상호보완적인 기전을 가지고 있는만큼 LABA 단독요법에 비해 LABA + LAMA 병용요법의 효과가 더 좋은 것으로 나타나고 있다. 전반적인  중증도의 악화 및 환자수의 증가추세에서 LABA / LAMA 복합제의 등장은 필연적이다. 영국 맨체스터대학 Dave Singh 교수는 올해 초 BMJ에 게재된 기고문을 통해 “LABA / LAMA 복합제가 단일계열 용량증가로 인한 부작용을 줄일 수 있고, 환자의 순응도도 개선시킬 수 있다. 또 여러 연구에서 복합제가 각각 약물의 단독요법보다 폐기능을 개선시켜준다는 결과들도 제시되고 있다”며 복합제의 혜택에 대해 언급한 바 있다.

이에 최근 국내외 가이드라인에서는 새롭게 승인받은 LABA / LAMA 복합제들이 반영됐다. 올해 GOLD 가이드라인은 약물표에 LABA / LAMA 복합제 섹션을 신설해 포르모테롤 / 아클리디니움, 인다카테롤 / 글리코피로니움, 빌란테롤 / 유메클리디니움 복합제를 이에 해당하는 약물로 제시했다. 대한결핵및호흡기학회 2014년 진료지침에서는 선택 가능한 LAMA 제제에 아클리디니움, 글리코피로니움을 추가했다. 각 약물들은 주요 임상에서 위약군은 물론 LABA, LAMA 단일요법 대비 폐기능 개선효과를 입증했다.

현재 새롭게 승인된 LABA / LAMA 복합제로는 올로다테롤 / 티오트로피움(제품명 스티올토 / 국내 바헬바), 인다카테롤 / 글리코피로니움(제품명 울티브로 / 국내 조터나), 빌란테롤 / 유메클리디니움(제품명 아노로), 포르모테롤 / 아클리디니움(제품명 듀어클리어) 등이 있다.

인다카테롤 / 글리코피로니움
LABA인 인다카테롤과 LAMA인 글리코피로니움 1일 1회 복합제인 울티브로(Ultibro)는 2013년 유럽과 일본에서, 우리나라에서는 조터나(Xoterna)라는 제품명으로 지난해 승인받았다.

울티브로에 대한 주요근거는 IGNITE 프로그램이다. 이 프로그램에서 울티브로는 QVA149라는 임상명으로 ENLIGHTEN, BRIGHT, SHINE, ILLUMINATE, SPARK, BLAZE, ARISE, BEACON, LANTERN, RADIATE, FLAME 등 2012~2013년 발표된 11개 연구를 통해 효과, 안전성, 안정성을 입증했다.  이 중 영국 국립보건임상연구원(NICE)은 울티브로 승인에 대한 주요 근거로 BLAZE, SPARK 연구를 꼽았다.

BLAZE 연구는 호흡곤란이 보고된 중등도~중증 COPD 환자에서 QVA149의 효과를 평가한 연구다.  다기관 맹검 연구로 247명의 환자들을 1일 1회 QVA149군(인다카테롤 110㎍ / 글리코피로니움 50㎍), 위약군, 티오트로피움 18㎍군으로 분류해 비교했다. 1차 종료점은 치료 6주째 위약군 대비 QVA149의 우위성, 2차 종료점은 티오트로피움 대비 호흡곤란의 개선(BDI / TDI)이었다.

6주째 평가에서 호흡곤란 개선정도는 QVA149군에서 유의하게 높았다. 위약군 대비 최소제곱평균(least-squares mean) 차이는 1.37, 티오트로피움 대비 0.49 차이를 보였다. 이와 함께 연구 1일째, 6주째 평가에서 약물투여 4시간 후의 폐기능평가 결과에서도 1초강제호기량(FEV1)이 더 높게 나타났다. 약물의 내인성은 3개 환자군에서 유사했다. 이에 연구에서는 1일 1회 QVA149가 위약군 및 티오트로피움 대비 환자 보고 호흡곤란 및 폐기능에서 개선을 보였다고 정리했고, 나아가서 이러한 효과가 구제요법의 필요성도 줄였다고 덧붙였다.

SHINE 연구(Lancet Respiratory Medicine 2013;1:199-209)에서는 중증 및 고도중증 COPD 환자의 악화치료 효과를 평가했다. 이중맹검 오픈라벨로 진행된 이 연구에서는 40세 이상 COPD 환자 중 GOLD 폐기능 분류 3~4단계, 전년도 악화가 1회 이상인 2224명을 대상으로 연구를 진행했다. 연구에서는 QVA149군(인다카테롤 110㎍ / 글리코피로니움 50㎍) 741명, 글리코피로니움 50㎍군 741명, 티오트로피움군 18㎍군 742명으로 분류해 64주간 효과를 평가했다. 1차 종료점은 글리코피로니움군 대비 QVA149군의 중등도~중증 COPD 악화 감소효과였다.

평가결과 QVA149군에서 글리코피로니움군 대비 악화 위험도가 12% 감소했다. 유해사건 발생률은 각각 93%, 94%로 차이가 없었다. 유해사건 중 COPD 증상이 더 안좋아진 부분만 비교했을 때도 QVA149군 15%, 글리코피로니움군 16%, 티오트로피움군 12%로 차이가 없었다.

한편 지난 5월에 진행된 미국흉부학회(ATS) 연례학술대회에서는 FLIGHT 1, 2, 3  연구로 구성된 EXPEDITION 프로그램이 발표됐다. 이 연구들에서는 1일 2회 QVA149 투여가 위약, 인다카테롤, 글리코피로니움 대비 폐기능, 숨가쁨, 삶의 질을 개선시켜주는 것으로 보고됐다.

빌란테롤 / 유메클리디니움
아노로(Anoro)는 LABA 제제인 빌란테롤과 LAMA 제제인 유메클리디니움 복합제로 지난해 미국과 유럽 그리고 국내에서도 승인됐다. 아노로도 여러 임상들을 통해서 빌란테롤, 유메클리디니움, 티오트로피움 단독요법 대비 trough FEV1에서의 개선효과를 입증했다. 단 호흡곤란에서는 위약 대비 유의한 개선효과는 보였지만 빌란테롤, 유메클리디니움 단독요법과 비교했을 때 유의한 차이는 보이지 못한 것으로 보고됐다.

영국 NICE에서는 아노로에 대한 주요 근거로 지난해 발표된 무작위·대조군 임상시험(RCT) 2개를 제시했다. 캐나다 토론토대학 M. Reza Maleki-Yazdi 교수팀의 연구(respiratory MEDICINE 2014;108:1752-1760)에서는 폐기능에 대한 아노로와 티오트로피움의 효과를 비교했다. 3상 다기관 맹검 이중-더미(dummay)로 디자인된 이 연구에서는 환자들을 아노로군(유메클리디니움 62.5mcg / 빌란테롤 25mcg)과 티오트로피움군(18mcg)으로 분류해 치료 169일째 trough FEV1의 차이를 평가했다. 이와 함께 약물투여 후 0~6시간의 평균 FEV1 차이도 비교했다. 평가결과 아노로군의 trough FEV1이 티오트로피움군 대비 0.112L 높았고, 약물투여 후 0~6시간의 평균 FEV1도 0.105L 더 좋은 것으로 나타났다.

추가적으로 아노로군은 건강관련 삶의 질, 구제 약물요법이 필요한 횟수 등에서도 혜택이 있는 것으로 나타났다. 이에 연구팀은 유메클리디니움 / 빌란테롤 복합제가 중등도~고도 중증 CODP 환자에서 새로운 치료전략으로 적용될 수 있을 것이라고 연구결과를 정리했다.

벨기에 루벤대학의료원 Marc Decramer 교수팀의 연구(Lancet Respiratory Medicine 2014;2:472-486)에서도 일관된 결과가 도출됐다. 다기관 맹검 RCT로 진행된 이 연구에서는 유메클리디니움 / 빌란테롤 복합제와 티오트로피움, 빌란테롤, 유메클리디니움 단독요법 효과를 비교했다. 이 연구에서는 흡연 또는 흡연력이 있는 40세 이상 COPD 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 유메클리디니움 125㎍ / 빌란테롤 25㎍군, 유메클리디니움 62.5㎍ / 빌란테롤 25㎍군, 티오트로피움 18㎍군, 빌란테롤 25㎍군, 유메클리디니움 125㎍로 무작위 배정됐다. 모든 환자군은 1일 1회 전략으로 24주간 치료를 시행했다. 1차 종료점은 169일째 최저 FEV1의 변화였다.

전체 연구는 티오트로피움군 208명, 빌란테롤군 209명, 유메클리디니움 125㎍ / 빌란테롤 25㎍군 214명, 유메클리디니움 62.5㎍ / 빌란테롤 25㎍군 212명으로 배정된 study 1과 티오트로피움군 215명, 유메클리디니움군 222명, 유메클리디니움 125㎍ / 빌란테롤 25㎍군 215명, 유메클리디니움 62.5㎍ / 빌란테롤 25㎍군 217명으로 배정된 study 2로 나눠 평가했다.

평가결과 169일째 study 1, study 2 모두에서 유메클리디니움 / 빌란테롤 복합제군이 trough FEV1을 개선시킨 것으로 나타났다. Study 1에서는 티오트로피움 대비 유메클리디니움 125㎍ / 빌란테롤 25㎍군이 0.088L, 유메클리디니움 62.5㎍ / 빌란테롤 25㎍군이 0.090L 개선된 것으로 보고됐고 study 2에서도 각각 0.074L, 0.060L로 나타났다. 또 빌란테롤 단독요법군과 비교했을 때 유메클리디니움 125㎍ / 빌란테롤 25㎍군은 0.088L, 유메클리디니움 62.5㎍ / 빌란테롤 25㎍군이 0.090L 개선시킨 것으로 나타났다.

모든 치료군에서 호흡곤란, 건강관련 삶의 질은 개선된 것으로 보고됐고, 증상, 건강상태, 악화 위험도에서 유메클리디니움 / 빌란테롤군과 티오트로피움군 간 유의한 차이는 없었다. 또 양군에서 급성 악화 발생률은 3% 이내였다.

포르모테롤 / 아클리디니움
LABA 제제인 포르모테롤과 LAMA 제제인 아클리디니움 복합제인 듀어클리어(Duaklir)는 유럽에서는 지난해 9월, 국내에서는 지난 5월 승인받았다. 1일 2회 투여 고정용량 복합제로 주요 근거는 ACLIFORM-COPD, AUGMENT-COPD 연구다.

ACLIFORM-COPD 연구(BMC Pulmonary Medicine 2014;14:178)는 아클리디니움 400㎍ / 포르모테롤 12㎍(400/12)의 효과와 안전성을 아클리디니움 400㎍ / 포르모테롤 6㎍(400/6), 아클리디니움 400㎍군, 포르모테롤 12㎍군과 비교했다. 환자들은 40세 이상 기관지확장제 사용 후 FEV1/FVC 70% 미만이면서 FEV1 30% 이상 80% 미만(평균 54%)인 이들이었다. 환자군은 400/12군 385명, 400/6군 381명, 아클리디니움 400㎍군 385명, 포르모테롤 12㎍군 384명, 위약군 194명이었다.

24주째 기저시점 대비 FEV₁의 변화와 trough FEV1의 차이를 평가했는데 약물투여 1시간 후 FEV1 변화를 비교한 결과 아클리디니움 / 포르모테롤 복합제군이 단독요법군 대비  개선된 것으로 나타났다. 아클리디니움 단독요법과 비교했을 때 400/6군은 69mL, 400/12군은 125mL 차이를 보였다. 위약군과 비교했을 때는 각각 244mL, 299mL의 차이를 보였다. Trough FEV1은 포르모테롤 단독군 대비 400/6군은 53mL, 400/12군은 85mL 차이를 보였다.

추가적으로 아클리디니움 / 포르모테롤 복합제군은 위약군 대비 호흡곤란도 개선시켰고 안전성 및 내인성에서도 위약 및 각각의 단독요법과 유사했다. 유해반응 발생율은 전체 치료군에서 49~57%였다.

AUGMENT COPD 연구(Respiratory research 2014;15:123)는 아클리디니움 / 포르모테롤 복합제에 대한 추가적인 근거를 제공해주고 있다. AUGMENT COPD 연구 역시 3상임상으로, 안정형 COPD 환자 1692명을 대상으로 했다. 대상자들은 아클리디니움 400㎍ / 포르모테롤 12㎍군(400/12), 아클리디니움 400㎍ / 포르모테롤 6㎍군(400/6), 아클리디니움 400㎍군, 포르모테롤 12㎍군, 위약군으로 분류했다. 효과 종료점은 약물투여 1시간 후 FEV1, trough FEV1에서의 차이였고 유해반응 발생률도 평가했다.

24주째 평가결과 400/12, 400/6군에서는 약물투여 1시간 후 FEV1이 기저시점 대비 각각 108mL, 87mL로 아클리디니움 단독군보다 효과가 좋은 것으로 나타났다. Trough FEV1은 포르모테롤군과 비교했고 400/12군은 45mL, 400/6군은 26mL 개선된 것으로 차이를 보였다.

치료를 중단한 비율은 위약군 30%, 치료군 18~22%로 나타났고, 유해반응으로 인한 약물복용 중단율은 400/12과 위약군 모두 6.3%, 400/6군 6.6%, 아클리디니움군 4.7%, 포르모테롤군은 4.2%였다. 유해반응 중 기침, 비인두염이 가장 흔하게 나타났고 중증 유해반응 발생율은 전반적으로 비슷하게 나타났다.

이에 연구팀은 아클리디니움 / 포르모테롤 복합제가 각각 단일요법보다 효과가 좋았고, 안전성도 유의하게 유지됐다고 정리했다. 이와 함께 장기간 안전성을 평가한 연구도 발표됐다. 중등도~중증 COPD 환자 590명을 대상으로 한 연구로, FDC 400/12군과 포르모테롤 12㎍군으로 무작위 분류해 안전성을 평가했다. 환자들의 평균 FEV1은 1.3L, 기관지확장제 투여 후 FEV1은 51.3%로 예측된 이들이었다.

올로다테롤 / 티오트로피움
LAMA 제제인 티오트로피움과 LABA 제제인 올로다테롤 복합제인 스티올토(Stiolto)는 지난 5월 미국에서 승인을 받으면서 관심을 모으고 있다. 국내에서는 올해 8월 ‘바헬바’로 승인받았다. 티오트로피움 / 올로다테롤 복합제 주요 임상은 TOviTO 프로그램이다. TONADO 1, TONADO 2, VIVACITO, MORACTO, PHYSACTO, DYNAGITO 연구로 구성돼 있고, 그 중 TONADO 연구가 승인의 근거가 됐다.

지난해 유럽호흡기학회(ERS) 연례학술대회에서 처음으로 모습을 보인 TONADO 연구(ERS 2014 abstract No. OP1895)는 2개의 52주 이중맹검 평행연구가 포함된 디자인을 가지고 있고 중등도~고도 중증 CODP 환자 5000명 이상을 대상으로 했다. 연구에서는 티오트로피움 2.5㎍ / 올로다테롤 5㎍군, 티오트로피움 5㎍ / 올로다테롤 5㎍군, 올로다테롤 5㎍군, 티오트로피움 5㎍군, 티오트로피움 2.5㎍군으로 환자군을 분류했다. ERS 2014에서 발표된 연구의 1차 종료점은 24주째 FEV1 반응의 차이와 약물투여 3시간째 FEV1혜택 정도의 차이였고, 2차 종료점으로 건강 관련 삶의 질(SGRQ 지수)도 평가했다.

전반적으로 티오트로피움 / 올로다테롤 복합제가 티오트로피움, 올로다테롤 각각의 단독요법보다 폐기능, 삶의 질에 혜택을 주는 것으로 나타났다. 연구팀은 기존에 티오트로피움을 복용하고 있던 환자들에서도 혜택이 있었다며 중등도~고도 중증 COPD 환자에서의 혜택을 강조했다.

24주째 FEV1 평가에서 티오트로피움 / 올로다테롤군은 티오트로피움 단독군 대비 110mL, 올로다테롤 단독군 대비 128mL 높게 나타났다. Trough FEV1을 비교했을 때도 각각 60mL, 85mL 높은 것으로 나타났다.
SGRQ 지수는 티오트로피움 / 올로다테롤 복합제군이 6.8점, 티오트로피움 단독군이 5.6점, 올로다테롤 단독군이 5.1점이었다. 치료군 간의 차이를 평가했을 때는 복합제군이 티오트로피움 단독군 대비 1.2점, 올로다테롤 단독군 대비 1.7점 개선된 것으로 나타났다.

올해 미국흉부학회(ATS) 연례학술대회에서는 TONADO 연구에 대한 추가결과(Eur Respir J 2015;45:869-871)가 발표됐다. 이 연구에서는 TONADO 1 연구군(5163명)과 TONADO 2 연구군(5162명)으로 구분해서 분석한 결과를 제시했는데 일관되게 복합제군에서 혜택이 큰 것으로 나타났다. 큰 틀에서는 이전 기관지확장제 유지치료를 받지 않은 환자에서 티오트로피움 / 올로다테롤 복합제군에서 티오트로피움보다 폐기능이 2배 이상 개선됐고(148mL vs 72mL), 초기 단계의 COPD 환자에서 폐기능 개선효과가 더 컸다.

TONADO 1에서는 약물투여 후 3시간째의 FEV1이 티오트로피움 2.5㎍ / 올로다테롤 5㎍군에서 241mL,  티오트로피움 5㎍ / 올로다테롤 5㎍군에서 256mL, 티오트로피움 2.5㎍군에서 148mL, 티오트로피움 5㎍군에서 139mL, 올로다테롤 5㎍군에서 133mL로 나타났다. TONADO 2에서는 각각 256mL, 268mL, 125mL, 165mL, 136mL로 나타나 일관된 경향을 보였다. Trough FEV1 수치도 TONADO 1에서 111mL, 136mL, 83mL, 65mL, 54mL였고 TONADO 2에서 125mL, 145mL, 62mL, 96mL, 57mL로 나타나 복합제군에서의 혜택을 뒷받침했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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