‘DAPT 스코어’로 치료기간 결정한다
 환자 상태·시술 내용 수치화 장·단기 투여 여부 판단

PCI(경피적관상동맥중재술) 이후 이중항혈소판요법(DAPT) 시행기간에 대한 논란이 AHA 2015에서도 이어졌다. 지난해 AHA 연례학술대회에서 ‘DAPT’ 연구가 나오면서 최적의 DAPT 기간을 결정하는 일은 오히려 더 어려워졌다. 이 연구는 무려 9961명을 무작위로 나눠 DAPT 기간을 12개월과 30개월로 나눠 비교한 것인데 일단 효과는 30개월이 더 좋은 것으로 나왔다. 스텐트 혈전증을 무려 71%나 낮췄고 사망, 심근경색증(MI) 또는 뇌졸중 발생을 29%나 줄였다. 심근경색증도 53%나 낮추면서 장기적으로 쓰는 것에 무게가 실렸다.

하지만 출혈위험이 61% 높았고, 사망도 36%나 더 발생하면서 장기간 투여가 좋다고만 볼 수는 없다. 이 연구가 나오면서 득과 실을 철저히 따져봐야 하는 또 다른 고민이 생겨난 것이다.

이보다 앞서 나온 연구에서는 6개월이 더 좋을 수 있다는 연구까지 나온 상황이라 DAPT 기간을 결정하는 것은 중재술 전문가들의 주요 숙제였다.

하지만 이런 고민을 해결하기 위해 하버드의대 Robert W. Yeh 교수가 해결사로 나섰다. 그는 DAPT 스코어(Score)를 만들고, 점수에 맞춰 환자를 맞춤치료하면 효과를 높이고 부작용은 낮출 수 있다고 강조했다. 그가 주장한 DAPT 스코어는 크게 ‘환자의 현재 상태’와 ‘시술 시 진행한 구체적인 내용’으로 구성돼 있다.
환자의 현재 상태는 나이(-2, -1, 0점), 당뇨병(1점), 흡연자(1점), PCI 또는 MI 이력자(1점), 만성 심부전 또는 좌심실 구축률 30% 미만자(2점)로 5개 항목이다. 특히 나이는 75세 이상이면 -2점, 65 이상 75세 미만이면 -1점, 65세 미만이면 0점으로 세분화돼 있다.

시술 시 진행한 구체적인 내용은 현재 MI 진단환자(1점), 정맥이식 PCI 환자(2점), 스텐트 직경 3mm 미만을 사용한 환자(1점) 등 모두 3개 항목이다.

이를 통해 나온 점수에 따라 DAPT를 장기간 시행할 것인지 아니면 단기간으로 할 것인지를 결정한다는 것이다. 이들 토대로 DAPT 스코어가 2점 미만인 저위험군 환자들을 분류해 분석한 결과 MI 또는 스텐트 혈전증 발생률은 12개월이나 30개월이나 유사했고, 또한 MACCE 발생률도 큰 차이가 없었다. 다만 GUSTO 기준 중등도-중증 출혈은 3.0%와 1.4%로 30개월 치료군에서 두 배 가량 더 많이 발생했다.

이와 함께 DAPT 스코어가 2점 이상인 고위험 환자들을 대상으로 한 분석에서는 장기간 투여의 혜택이 나타났다. DAPT군과 위약군 각각 MI 또는 스텐트 혈전증 발생률이 2.7%와 5.7%로 큰 차이를 보였으며, MACCE 발생률도 4.9%와 7.6%로 벌어졌다. 그러면서도 출혈 위험성은 1.8%와 1.4%로 큰 차이가 없었다.

결과적으로 저위험군에서는 DAPT 요법 기간을 짧게하고 반대로 고위험군은 길게 할 수 있다는 점을 시사한 것이다. 아울러 DAPT 스코어 2점 미만(저위험군)과 2점 이상(고위험군)을 비교했을 때 MI 또는 스텐트 혈전증은 DAPT 스코어가 2점 이상인군에서 더 효과적인 것으로 나타났다. 사망위험은 큰 차이가 없었다.
Yeh 교수는 “이번 연구는 사후분석이라는 한계점과 티카그렐러 등 다른 항혈소판제를 사용한 환자가 배제됐다는 한계점은 있지만 PCI 시술 후 1년 이내 허혈성 및 출혈 사건이 없는 환자들을 치료함에 있어서 효과와 부작용을 따져야하는 경우 DAPT 스코어가 도움이 될 것이다”고 제언했다.

박상준 기자

리라글루타이드 심부전 치료제 도전 실패
예후개선 입증 못해…임상서 고배

당뇨병 약물로 개발된 리라글루타이드가 심부전 관련 효과 입증에 도전했지만, 본격적인 임상에서 고배를 마셨다. 리라글루타이드는 GLP-1 수용체 작용제로 개발됐지만 선행연구(pilot study)에서 심부전 환자의 좌심실 박출량(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 개선시키면서 심혈관질환 치료제로 가능성이 제시된 바 있다.

당시 선행임상 연구는 심실 박출률이 줄어든 심부전 환자 12명을 대상으로 한 것으로, GLP-1 수용체 작용제 투여 5주만에 LVEF, 운동능력 그리고 삶의 질이 위약 대비 향상된 것으로 나온 바 있다.

이런 근거들을 바탕으로 연구진은 GLP-1 수용체 작용제를 급성 심부전 병력자에게 6개월 투여하면 심부전 예후를 개선시킬 수 있다는 가설을 제시하고 임상에 들어갔지만 기대했던 예후 개선 효과는 없었다.

이번 연구에는 이전에 급성 심부전증으로 입원해 심부전을 진단받은 300명의 성인이 참여했으며, 이들의 최근 3개월 동안 LVEF는 40% 이하였다. 이로 인해 다수가 베타차단제, 안지오텐신차단제, 알도스테론길항제 등 심부전 약물을 복용하고 있었다. 참고로 당뇨병 및 비당뇨병 환자가 같이 포함돼 있었다.

이들을 무작위로 위약군과 리라글루타이드군으로 분류했다. 두 군 모두 첫 1개월 동안 증량 조절 단계를 거쳤다. 평가지표는 사망, 심부전 입원, NT-proBNP 변화로 설정했고, 첫 번째 조건을 만족하면 다음 단계로 진행하는 단계적 1차 종료점 평가를 적용했다.

환자들의 평균 연령은 60세였으며, 여성은 20%였다. 상당수가 고혈압(80%), 심방세동(50%), 당뇨병(60%) 등을 동반하고 있었다. BMI는 평균 33kg/㎡였으며, 심부전 정도를 평가하는 NYHA II와 III에 해당하는 환자군은 대략 30%와 60% 정도였다. 평균 LVEF는 26%였으며, 다양한 치료를 받고 있음에도 불구하고 NT-proBNP는 레벨은 평균 3800 초과 상태였다.

연구 결과, 180일 째 두 군간의 심부전 개선 효과는 차이가 없었다. 위약군과 리라글루타이드군의 사망률은 각각 11%와 12%, 심부전 입원율도 28%와 34%로 통계적 차이가 없었다. 카플란 메이어 분석에서도 사망 또는 심부전 입원율은 차이를 보이지 않았으며, 오히려 리라글루타이드가 위약 대비 30% 위험이 증가하는 등 예후가 안좋은 경향을 보였다.

이번 연구는 비록 실패한 연구로 기록됐지만 GLP-1 유사제 작용제의 체중 감소효과를 다시 한 번 확인할 수 있는 계기이기도 했고, 또 어떤 환자들에게 체중감소가 잘 나타나는지도 확인할 수 있었다.

당뇨병 환자와 비당뇨병 환자로 구분해 분석한 하위 연구에서 비당뇨병 환자에서는 체중 감소효과가 나타나지 않은 반면, 당뇨병 환자군에서는 위약 대비 통계적으로 뚜렷한 변화가 나타났다. 당뇨병 환자에서 30일, 90일 180일 체중 변화는 베이스라인 대비 모두 -4~-5kg이었다.

이러한 연구를 토대로 연구팀은 리라글루타이드가 심부전이 있는 환자들이라도 당화 헤모글로빈이 높은 환자에게만 체중 감소효과가 일어나는 것으로 예측했다.

비록 소규모이기는 하지만 리라글루타이드의 심혈관 안전성 데이터도 일부 확인할 수 있었다. 이번 연구에서 심혈관사건과 관련된 부작용이 리라글루타이드에서 특별히 증가하지 않았으며, 다만 신기능 악화 사례가 위약군보다 조금 높게 나타나는 경향을 보였다.

NHLBI Heart Failure Clinical Research Network의 Kenneth B. Margulies 박사는 “선행연구와 달리 임상에서는 좌심실 박출률이 감소한 심부전 환자에게 리라글루타이드의 개선 효과가 나타나지 않았다”고 결론내리고 “하지만 심부전이 동반된 당뇨병 환자의 혈당 및 체중 감소는 뚜렷하게 나타났다”고 밝혔다.

이어 그는 “이번 연구는 당뇨병이 있는 심부전 환자의 혈당 관리와 체중 감소에 대한 옵션을 제시할 수 있는 연구라고 생각되지만, 대규모 연구를 통해 안전성과 효과를 확인해야 한다”고 못박았다.

한편 고위험 심혈관 환자를 대상으로 한 이번 연구는 올해 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 릭시세나타이드의 심혈관 안전성 검증 연구인 ELIXA를 일부 뒷받침한다는 점에서 추후 발표될 또다른 GLP-1 수용체 작용제 연구들에서도 긍정적인 결과를 기대할 수 있게 됐다.

박상준 기자

불완전 재관류술 환자에 라놀라진 혜택 없어
RIVER-PCI 추가분석

경피적관상동맥중재술(PCI) 후에도 불완전하게 재관류된 환자에 대한 라놀라진(ranolazine) 추가요법이 삶의 질에 혜택을 주지 못하는 것으로 나타났다. RIVER-PCI 연구는 PCI 후에도 불완전 재관류를 보이는 환자들에서 허혈로 인한 재관류술 및 입원율에 대한 라놀라진 추가요법의 효과를 평가한 연구다.

AHA 2015에서는 환자들이 평가한 협심증 증상 및 삶의 질 개선 효과를 분석한 결과가 발표됐다. RIVER-PCI는 15개 국가 245개 의료기관에서 만성 협심증 병력이 있고 PCI 후에도 불완전 재관류를 보이는 환자 2600명을 라놀라진 1일 1회 1000mg군과 위약군으로 분류했다. 추적관찰은 1년 이상 진행했다.

시애틀협심증설문조사(Seattle Angina Questionnaire, SAQ)로 환자들을 평가한 결과 베이스라인에서 협심증 빈도는 라놀라진군 67.3점, 위약군 69.7점이었고 1개월 시점에 86.6점, 85.8점, 6개월 시점에 88.2점, 87.7점, 12개월 시점에서 88.4점, 88.5점으로 나타났다. 평균 점수차이는 0~1.5점으로 크지 않았다. 단 베이스라인에서 당뇨병이 있거나 1일 1회 또는 1주 1회 협심증 증상이 있다고 답한 이들에서는 점수의 차가 커졌다. 

하지만 연구를 발표한 미국 듀크대학 E. Magnus Ohman 교수는 “결과적으로 라놀라진은 협심증이나 삶의 질에 혜택을 주지 못했다”고 정리했다.

한편 지난 10월 진행된 트랜스카테터 심혈관 치료전략(TCT) 학술대회에서 RIVER-PCI 연구를 발표한 미국 콜럼비아대학의료원 Giora Weisz 교수는 “PCI 후 불완전 재관류는 흔하게 나타나는데 PCI후 17~85%까지 보고되고 있다. 문제는 불완전 재관류가 재입원, 추가적인 재관류술, 사망과 연관성을 보인다는 것이다”고 연구의 배경을 밝힌 바 있다.

하지만 연구결과 라놀라진은 PCI 후 불완전 재관류 환자의 허혈로 인한(ischemia-driven) 재관류술 및 입원율을 유의하게 감소시키지 못한 것으로 보고됐다.

ACS 환자 금연치료에 바레니클린 효과 우수
EVITA 연구 결과

금연치료 보조제인 바레니클린(varenicline)이 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 금연 치료제로 쓰일 수 있다는 가능성이 제시됐다.

미국 맥길대학 Mark J Eisenberg 교수팀은 ACS로 입원한 환자를 대상으로 바레니클린의 효과를 평가한 EVITA 연구결과를 발표했다.

연구팀은 미국과 캐나다 의료기관 40곳에서 등록된 ACS 환자 302명을 무작위로 바레니클린군과 위약군으로 분류했다. 대상군은 ACS 진단을 받고 현재 입원 중인 18세 이상, 매일 평균 담배 10개피 이상을 피우는 환자이다. 이들은 총 22주 동안 처음 3일간은 0.5mg, 이후 4일 동안은 0.5mg, 나머지 12주 동안은 1mg씩 처방 받았다.

24주후 환자들의 금연성공률을 평가한 결과 바레니클린군의 47.3%가 금연에 성공했다. 위약군은 32.5%였다. 특히 연구를 시작한 지 4주만에 바레니클린군의 60%, 위약군의 37.7%가 금연에 성공했고 12주 후에는 각각 57.7%와 36.4%의 성공률을 보였다.

이 밖에 심혈관사건 발생률은 바레니클린군이 4%, 위약군 4.6%로 바레니클린군에서 낮았지만 중증 유해반응은 바레니클린군 11.9%, 위약군 11.3%로 바레니클린군이 높았다. 불면증, 어지럼증, 오심 등의 부작용은 바레니클린군 11.3%, 위약군 12.8%로 큰 차이가 없었지만 몽롱함(abnormal dreams)의 경우 바레니클린군 15.2%로  위약군의 4%와 큰 차이를 보였다.

Eisenberg 교수는 “몇몇 연구결과를 통해 흡연 중인 ACS 환자에서 부프로피온이 효과면에서 떨어진다고 알려져 있는 가운데 이번 연구는 바레니클린이 부프로피온을 대체할 수 있는 명확한 근거가 될 수 있을 것”이라면서도 “바레니클린군에서 중증 유해반응 위험도가 높다는 결과도 있어 처방 전 환자의 상태를 면밀히 파악할 필요가 있다”며 조심스러운 접근을 당부했다.

박미라 기자

질산염 HFpEF 개선 효과 없다
NEAT 연구 결과 1일 활동량 등 개선 못해

질산염은 박출량 보존 심부전(HFpEF)의 증상 개선에 널리 사용되고 있다. 하지만 이에 대해서는 명확한 근거확립이 필요하다는 의견이 있어왔다. 이와 관련 AHA 2015에서 NEAT 연구를 발표한 미국립심장폐혈액연구원(NHLBI) Margaret M. Redfield 박사는 “질산염은 HFpEF 환자의 증상 완화를 위해 널리 사용되고 있고 궁극적으로 HFpEF 환자의 운동량을 개선시키지만 저혈압, 심실 및 혈관의 경직, 동반질환, 다약제복용 등의 유해반응을 야기시키기도 한다”고 설명했다.

이에 NEAT 연구에서는 HFpEF 환자의 운동량 개선에 대한 질산염의 효과를 평가했다. 결과적으로 질산염은 HFpEF 증상 완화에 효과가 없는 것으로 나타났다. 이소소르비드 단일질산염(isosorbide mononitrate)을 HFpEF 환자에게 투여했지만, 1일 활동량 개선에 효과가 없었다. 연구에서는 NYHA class Ⅱ-Ⅳ면서 좌심실 박출량이 50% 이상이거나 심부전 입원, NT-proBNP 또는 BNP 증가, 쉬거나 운동하고 있을 때의 PAWP  증가, 도플러 심초음파 검사결과 이완기 기능부전이 2개 이상인 경우 중 1개 이상에 해당하는 심부전 환자를 대상으로 했다.

1차 종료점은 질산염 120mg을 투여하는 동안의 평균 1일 활동량이었고, 2차 종료점은 30mg, 60mg, 120mg 질산염을 투여하는 동안의 활동량, 표준 심부전 종료점은 6분 걷기거리, KCCQ, NT-proBNP 수치 등이었다.
하지만 1차 종료점 평가에서 질산염 투여군은 위약군 대비 1일 운동량의 증가가 없었고 용량에 따른 변화도 나타나지 않았다. 추가적으로 평가한 6분겅기거리, NT-proBNP, 수축기혈압에서도 개선은 없었다.

이에 연구팀은 “위약군과 비교했을 때 HFpEF 환자에서 이소소르비드 단일질산염 투여가 활동 수준을 떨어뜨렸고, 운동량, 삶의 질, NT-proBNP 등을 개선시키지 못했다”며 “이번 연구결과 HFpEF 증상 완화를 위한 지속성 질산염 사용은 권장하지 않는다”고 정리했다. 

임세형 기자

심장질환 응급환자 ‘구급차에서부터’ 관리
이송 중 트로포닌 평가, 배치 소요시간 줄여

심장질환으로 의심되는 응급환자의 평가를 구급차에서부터 시작할 경우 응급실에서의 소요시간을 단축시킬 수 있다는 결과가 제시됐다. 단 임상적 사건 감소까지는 혜택을 보이지 못했다. AHA 2015에서 PROACT-4 연구를 발표한 미국 알버타대학 Justin A. Ezekowitz 교수는 “흉통 환자들은 응급실에 방문하는 환자들의 대부분을 차지한다. 미국에서는 연간 550만명의 환자들이 흉통으로 응급실을 방문하고 있다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이번 연구에서는 흉통으로 인해 구급차로 이송되는 환자들을 대상으로 구급차 내에서의 트로포닌 평가를 시행했다. 트로포닌은 흉통을 평가하는 표준 바이오마커로 적용됐다. 연구의 1차 종료점은 최초 의료진 접촉부터 최종 응급실에서의 배치까지 시간이었고, 2차 종료점은 30일째 임상적 사건 발생이었다.

2013년 7월~2015년 2월 총 601명의 환자들을 대상으로 연구를 진행했다. 환자들은 30세 초과였고, 급성 심혈관질환이 의심되는 급성 흉통을 호소했다. 단 초음파 검사를 통해 ST분절상승 심근경색증으로 진단받았거나 심장발작 병력자, 외상, 천식 등 흉통이 발생할 수 있는 다른 질환으로 진단받은 이들은 배제했다. 표준 치료군 296명, 구급차 내 트로포닌 평가군 305명을 분석했다. 양 환자군의 연령, 성별비율, 심박, 수축기혈압 등에는 큰 차이가 없었다. 

최초 트로포닌 평가까지의 소요시간은 표준 치료군 138분, 구급차 내 평가군 38분으로 차이를 보였다. 이는 1차 종료점에도 어느 정도 영향을 미쳤다. 최초 의료진 접촉부터 최종 환자 배치까지의 소요 시간은  표준 치료군에서 9.14시간, 구급차 내 트로포닌 평가군에서는 8.85시간이었다. 응급실 퇴원까지의 시간은 각각 9.32시간, 8.88시간이었고 병원에 입원하기까지의 시간은 8.73시간, 8.62시간이었다.

하지만 30일째 임상적 사건에는 큰 차이가 없었다. 모든 원인으로 인한 사망률은 각각 1.4%, 1.3%였고, 응급실 재방문율은 11.6%, 14.2%, 재입원을 포함한 모든 입원율은 6.1%, 6.9% 였다. 에 Ezekowitz 교수는 “구급차 내 트로포닌 평가전략은 응급실에서 최종 배치까지의 시간을 줄여줬다”며 1차 종료점에서의 혜택을 강조했다.

한편 양 환자군 모두에서 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 비율이 가장 높았지만, 연구팀은 “흉통으로 응급실을 방문한 대부분의 환자는 저위험군이었다”고 부연했다.

임세형 기자

베리시구앗 심부전 치료제 가능성 ↑
10mg 증량 시 NT-proBNP 수치 41% 감소

심부전의 잠재적인 치료제로 부각되고 있는 경구용 수용성 구아닐산고리화효소(sGC) 자극제(stimulator)인 베리시구앗(vericiguat)이 신약으로서의 가능성을 높였다. AHA 2015에서 발표된 용량설정 2상임상인 SOCRATES-REDUCED 연구는 좌심실 박출량이 감소된 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 한 연구다.

대상 환자는 표준 치료전략에도 좌심실 박출량 45% 미만인 NYHA class Ⅱ-Ⅳ 심부전 환자였고, 이들은 증상악화로 인해 입원 또는 정맥 이뇨제 투여를 경험이 있었다. 연구 목적은 적정용량의 베리시구앗 추가전략 평가였다. 이에 연구에서는 위약군, 1.25mg 12주 투여군(A군), 2.5mg 12주 투여군(B군), 2.5mg 2주 투여 후 5mg 10주 투여군(C군), 2.5mg 2주 투여 + 5mg 2주 투여 + 10mg 8주 투여군(D군)으로 분류했다. 이후 모든 치료군을 4주 간 추적관찰했다.

총 위약군 69명, A군 69명, B군 73명, C군 67명, D군 73명이 배정됐다. 1차 종료점인 12주째 NT-proBNP 수치 평가 결과, 위약군에서는 24.5% 감소한데 비해 A군은 23.3%, B군은 27.4%, C군은 29.8%, D군은 41% 감소했다. 전체 약물투여군을 종합해 분석했을 때는 33.1% 감소한 것으로 나타나 위약군 대비 효과를 보였다. 특히 연구팀은 “10mg까지 증량해 투여한 군에서 현격한 차이를 보였다고, 혈압, 심박, 신장기능, 트로포닌 평가에서 임상적으로 유해한 영향은 관찰되지 않았다”며 베리시구앗 10mg의 가능성에 무게를 뒀다.

추가적으로 좌심실 박출량을 평가했을 때도 위약군은 베이스라인 대비 1.5% 증가했지만, A군은 2.8%, B군은 2.7%, C군은 2.1%, D군은 3.7% 증가했다. 또 심부전 입원 및 심혈관사망까지의 시간을 비교했을 때도 위약군 대비 A군, B군은 큰 차이가 없었지만 C군은 37%, D군은 47%, 전체 약물투여군에서는 28% 위험도가 낮은 것으로 보고됐다.

이에 노스웨스턴대학 Mihai Gheorghiade 교수는 “산화질소(NO)-sGC-고리형 구아노신1인산(cGMP) 패스웨이가 심부전 치료의 잠재적 치료타깃으로 지목되고 있는 가운데 이에 작용하는 sGC 자극제의 효과를 보여준 것”이라며 “베리시구앗 10mg은 NT-proBNP 수치를 가장 크게 감소시켰고 유해사건의 증가없이 좌심실 박출량, 임상적 사건 발생 위험도를 유의하게 감소시켰다”고 정리했다.

한편 SOCRATES-REDUCED 연구는 발표와 함께 JAMA(2015년 11월 8일자 온라인판)에도 동시에 게재됐다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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